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ALS和FTLD中蛋白質聚集的分子罪魁禍首

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-12-26瀏覽次數:1131

突變和聚集蛋白FUS參與兩種神經退行性疾病:肌萎縮側索硬化(ALS)和額顳葉變性(FTLD)。使用新開發的果蠅模型,研究人員主導的研究員。 Ludo Van Den Bosch(VIB-KU Leuven)已經擴增了FUS的蛋白質結構,以更深入地了解它如何導致神經毒性和疾病。

ALS和FTLD是兩種不同的成人發病神經退行性疾病,就它們引起的癥狀和它們影響的神經元而言。在ALS中,控制肌肉運動的神經元退化,導致進行性麻痹,而FTLD影響特定的大腦區域并導致癡呆。盡管如此,許多患者都有這兩種疾病的癥狀,因此科學家和臨床醫生現在認為他們實際上處于同一疾病譜的末端。 ALS和FTLD之間的重疊不僅在臨床上很明顯,而且在研究潛在的疾病機制時也是如此。例如,FUS與這兩種疾病有關。 FUS基因的突變導致家族性ALS,并且在ALS和FTLD中均觀察到FUS蛋白的聚集。

從液滴到不溶性聚集體

FUS通常存在于細胞核中,但在細胞應激后重新定位細胞質中的應力顆粒。應力顆粒基本上是細胞中的液滴,其含量與ALS和FTLD中發現的有毒蛋白質聚集體相似,但不同之處在于它們的組裝是動態的和可逆的。這些水滴能否成為形成典型疾病聚集體的墊腳石? “我們相信,”與教授合作的研究員Elke Bogaert說。范登博斯。 “FUS液滴和水凝膠都已在體外轉化為不可逆的纖維化,但這一過程尚未在細胞環境中進行過研究。”

兩個蛋白質結構域

該團隊生成了一種FUS毒性果蠅模型,以更詳細地研究液滴形成。他們發現了一種協同作用,這種作用在介導毒性的兩個不同蛋白質區域之間未被識別。 “我們發現在ALS和FTLD中行為不端的FUS蛋白可以通過疏水和帶電氨基酸之間的特定分子相互作用形成液滴,”參與該研究的另一位研究人員Steven Boeynaems解釋道。一個FUS蛋白結構域被認為介導聚集,但新發現表明蛋白質另一個區域的精氨酸殘基也是細胞應激顆粒中FUS成熟所必需的。

蒼蠅和人類的問題?

進一步的實驗立即暗示了這種蛋白質相互作用的重要性Boeynaems:“我們發現這兩個蛋白質結構域之間的相互作用可以解釋我們的果蠅ALS模型中的毒性,這表明蛋白質也可能在患者中被錯誤調節。” Ludo Van Den Bosch教授強調了這一點。所謂的液滴相分離的精確過程的重要性,它成熟為聚集體:“解釋FUS等蛋白質在大腦中積聚的方式以及為什么它將成為了解神經退行性變化的關鍵疾病并可能導致新的治療策略。我們的新研究結果突出了富含精氨酸的結構域在這些蛋白質的病理學中的重要作用。“

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