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為什么過多的DNA修復會傷害組織

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-12-19瀏覽次數:1868

DNA修復酶有助于細胞在其基因組中受損,這些細胞是細胞活動的正常副產物,可能是由環境毒素引起的。然而,在某些情況下,DNA修復可能對細胞有害,導致炎癥反應導致嚴重的組織損傷。

麻省理工學院的Leona Samson教授現已確定炎癥是小鼠視網膜光感受器中這種損傷發展的關鍵因素。大約10年前,她和她的同事們發現過度活躍的DNA修復系統會導致小鼠視網膜損傷和失明。該過程中的關鍵酶,即Aag糖基化酶,當其變得過度活躍時也會對其他組織造成損害。

“這是另一種情況,雖然炎癥可以保護你,但在某些情況下,當它過度活躍時它實際上是有害的,”生物學和生物工程學教授薩姆森說。該研究的高級作者。

Aag糖基化酶有助于修復由稱為烷化劑的一類藥物引起的DNA損傷,所述烷化劑通常用作化學治療藥物并且還存在于諸如煙草煙霧和燃料廢氣的污染物中。 Samson說人類患者沒有發現這些藥物引起的視網膜損傷,但烷化劑可能會對其他人體組織造成類似的損害。這項新研究揭示了Aag過度活躍導致細胞死亡的可能性,并提出了可以預防此類損害的藥物的可能目標。

Mariacarmela Allocca是麻省理工學院的前博士后研究員,該研究的主要作者出現在2月12日的Science Signaling雜志上。麻省理工學院技術助理Joshua Corrigan,前博士后人員Aprotim Mazumder和前技術助理Kimberly Fake也是該論文的作者。

惡性循環

在2009年的一項研究中,Samson和她的同事發現,相對低水平的烷化劑暴露導致小鼠視網膜損傷的發生率非常高。烷化劑產生特定類型的DNA損傷,并且Aag糖基化酶通常引發這種損傷的修復。然而,在具有較高Aag水平的某些類型的細胞中,例如小鼠光感受器,酶的過度活性引發一系列事件,最終導致細胞死亡。

在這項新研究中,研究人員希望找到確切的結果。他們知道Aag在受影響的細胞中過度活躍,但他們并不確切知道它是如何導致細胞死亡或者是什么類型的細胞死亡。研究人員最初懷疑它是細胞凋亡,一種程序性細胞死亡,其中垂死的細胞逐漸被分解并被其他細胞吸收。

然而,他們很快發現了另一種稱為壞死的細胞死亡是造成大部分損害的原因。當Aag開始嘗試修復由烷化劑引起的DNA損傷時,它會去除許多受損的DNA堿基,使其過度活化一種叫做PARP的酶,這種酶會誘發壞死。在這種類型的細胞死亡過程中,細胞分裂并溢出其內容物,警告免疫系統存在問題。

由稱為HMGB1的垂死細胞分泌的蛋白質刺激吸收稱為巨噬細胞的免疫細胞的化學物質的產生,所述巨噬細胞特異性地穿透視網膜的光感受器層。這些巨噬細胞會產生高活性氧 - 這些分子會造成更多的傷害并使環境更具炎癥性。這反過來導致更多的DNA損傷,這是由Aag批準的。

“這使情況變得更糟,因為Aag糖基化酶對炎癥的發病機制起作用,因此你進入惡性循環,DNA修復導致光感受器層更多的退化和壞死,”Samson說。

這些都不會發生在缺乏Aag或PARP的小鼠中,并且不會發生在眼睛的其他細胞或大多數其他身體組織中。

“令我驚訝的是它是如何被分割的。視網膜中的其他細胞根本不受影響,它們必須經受相同數量的DNA損傷。因此,一種可能性是它們可能不表達Aag,但感光細胞表達”參孫說。

“這些分子研究令人興奮,因為它們有助于確定與視網膜損傷相關的潛在病理生理學,”匹茲堡大學藥理學和化學生物學教授Ben Van Houten說,他沒有參與這項研究。 “DNA修復對于細胞遺傳物質的忠實遺傳至關重要。然而,一些DNA修復酶的作用可能導致有毒中間體的產生,從而加劇了對遺傳毒性劑的暴露。”

不同的影響

研究人員還發現,雄性小鼠的視網膜炎癥和壞死比雌性小鼠更嚴重。他們懷疑可能干擾PARP活性的雌激素可能有助于抑制導致炎癥和細胞死亡的途徑。

Samson的實驗室發現,Aag活動也會加重腦卒中時對大腦的腦損傷。同樣的研究表明,Aag活動還會使缺氧后肝臟和腎臟的炎癥和組織損傷惡化。在小鼠小腦和一些胰腺和骨髓細胞中也觀察到Aag驅動的細胞死亡。

Aag活動過度的影響在人類中很少被研究,但有證據表明健康個體中酶的水平差異很大,這表明它可能對不同的人產生不同的影響。

“據推測,人體內的某些細胞類型與小鼠光感受器的反應方式相同,”Samson說。 “它們可能不是同一組細胞。”

該研究由美國國立衛生研究院資助。

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