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癌癥基因圖譜的發展及其意義:壞運氣新希望

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-12-09瀏覽次數:810

Onclive最近邀請哈肯薩克大學醫學中心John Theurer癌癥中心的Andre Goy博士發表關于“癌癥與基因突變和未來前景之間的關系”主題的重要文章。本文從整體上介紹了癌癥與基因突變之間的關系,一些新的想法和實驗進展。醫療脈沖匯編報告。

癌癥是病理學和生物學的復雜多樣的集合,但在遺傳水平上,癌癥是一種克隆過程,其中體細胞基因突變在一定程度上累積,導致正常細胞的異常生長。基因突變是DNA中單個堿基的變化,作為每個細胞復制必須支付的“稅”。雖然這種隨機的體細胞自發突變通常是非常低的頻率,但隨著時間的推移,突變在成人中非常普遍。在大多數情況下,這些基因突變是多余的或沉默的(無關緊要的突變),并且不會改變細胞行為。

相反,腫瘤源自驅動基因突變的累積效應,并且任何癌癥中此類突變的數量驚人地小。也許在大多數情況下只有3到6個。原始克隆形成和進展為播散性疾病的過程被認為是一個線性過程,其中一系列獲得性突變增強細胞生長優勢。此類改變包括堿基對取代,小插入或缺失,染色體重排和基因拷貝數增加和減少,其可以自發發生或者從選擇壓力(例如,獲得性抗藥性)發生。

通過應用PCR擴增和常規測序(毛細管Sanger測序)的傳統遺傳表征研究揭示了腫瘤細胞生物學并鑒定了不同癌癥亞型中的常見突變基因,但它們受到研究成本和數量的限制。正如我之前所討論的,大規模并行高通量DNA測序技術工具的進步使得能夠檢測大量腫瘤樣品的全面體細胞突變表征,從而闡明了潛在的新腫瘤學分類的新興轉變。特別是,全基因組測序和整個外顯子測序揭示了特別意想不到的腫瘤多樣性。多樣性不僅發生在患者之間,也發生在同一患者中。原始克隆不僅通過線性進展發展。

雖然回顧每個腫瘤中的亞型突變遠遠超出了本文的范圍,但很明顯哪些基因突變可能是癌癥發病機制的“驅動因素”以及突變基因如何影響特定腫瘤的生物學特性,它已成為腫瘤基因組學的基本挑戰和未來希望。

首先,突變的數量在不同的腫瘤亞型之間變化很大。例如,兒童和血液腫瘤的突變率最低(慢性淋巴細胞白血病突變的發生率約為1/MB),而黑色素瘤和肺癌的突變率要高得多(10-15倍),這可能反映了環境誘變劑暴露的影響。暴露于致癌物質不僅會導致不同細胞之間的突變率不同,還會導致不同的突變譜,特別是錯配修復基因的突變。這些因素在某種程度上可以解釋為什么血液系統腫瘤,尤其是兒童腫瘤,對化學療法比其他類型的腫瘤更敏感,并且在老年患者中也會發生類似情況。另一方面,在檢查點抑制劑的時代,例如,檢查點抑制劑已經應用于黑素瘤,并且已發現具有高遺傳復雜性的腫瘤似乎更具免疫原性,因此對免疫療法更敏感。

其次,偶然性,環境/行為因素和遺傳易感性在腫瘤的進展中起什么作用?腫瘤組織學中最無法解釋的問題之一是為什么一些組織腫瘤占人類腫瘤的大部分(例如乳腺癌,結腸癌,肺癌和前列腺癌),而一些腫瘤是罕見的,例如肉瘤。根據今年的研究報告,2,不同組織間腫瘤發生的終生風險與特定組織中正常自我更新細胞的總分裂密切相關,這些細胞通過分裂維持組織的動態平衡。這些突變很大程度上可以通過干細胞積累的分裂數來解釋。干細胞分裂的數量隨著年齡的增長而累積,并且這種積累與隨機突變的風險相關。該研究表明,組織中癌癥發病率的變化只有三分之一可歸因于環境因素或遺傳易感性。

毫無疑問,這一結論對互聯網乃至醫學領域都產生了巨大影響,因為醫學領域普遍認為大多數癌癥相關的基因突變來自“運氣不好”,即正常的非癌癥干細胞DNA復制過程中發生的隨機突變。許多作者對此結論存在爭議,特別是評估個別器官或組織中干細胞分裂的實際數量的難度,以及阻礙癌癥預防措施發展的風險。然而,作者使用自駕游進行了一個有趣的比喻:自駕車旅行的最大影響因素是距離。 “旅程越長(即干細胞更新越多),事故風險越高”,駕駛水平越低(環境/行為因素)和汽車維護不良(遺傳遺傳因素)會增加發生問題的風險。路。

疾病基因突變譜的鑒定可以更好地了解患者并對其進行分層,這也是準確醫療的關鍵。但是這些突變通常太多或太復雜而無法預防或控制。了解這些突變的水平似乎是將它們作為治療靶點治療的先決條件。最近的一項研究表明3.在實驗模型中,基因干預結直腸癌細胞可以將結直腸癌細胞轉化為正常細胞。腺瘤性結腸息肉腫瘤抑制基因(APC)的突變發生在大多數結腸直腸癌細胞中(高達90%)。在小鼠模型中,APC基因的條件抑制可以突變廣泛的癌細胞并將它們逆轉為正常細胞。雖然這只是一項臨床前研究,但結果非常令人鼓舞,可以應用于其他胃腸道腫瘤。

雖然有些人認為高通量方法還沒有達到癌癥的目的,但我堅信我們正在沐浴在一個新的曙光中,這將迎合每個人。

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