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衣原體攻擊與弗蘭肯斯坦蛋白質

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2020-01-10瀏覽次數:1125

當沙眼衣原體(一種導致世界上最常見的性傳播感染的細菌)感染人體細胞時,它會劫持宿主的一部分并在其周圍建立保護層。

在這個臨時堡壘中,蠕蟲生長并繁殖,最終爆炸以尋找新的目標并殺死宿主細胞。盡管科學家多年來已經知道衣原體以這種方式保護自己,但他們直到現在還沒有缺乏這些機制。

杜克大學的研究人員和英國劍橋的MRC分子生物學實驗室已經證明,衣原體蛋白ChlaDUB1可以通過兩種不同的方式操縱人體細胞,其中至少有一種似乎是繁殖內部繁殖的必需品。它的主人。

本周發表在“自然 - 微生物學”雜志上的研究結果為用較少的抗生素治療衣原體鋪平了道路。

該研究是與杜克大學MRC分子生物學實驗室和衣原體專家David Komander領導的結構生物學家合作進行的。最初,Komander和博士后研究員Jonathan Pruneda現在是俄勒岡健康與科學大學的助理教授。他與Duke Raphael Valdivia教授(基礎科學副院長)討論了Valdivia團隊研究的ChlaDUB1蛋白質。

ChlaDUB1是由衣原體產生的一類破壞宿主細胞功能的蛋白質之一。 Komander,Pruneda及其同事發現,這種蛋白質是一種酶,是一種去泛素化酶,能夠去除泛素,這是一種附著在人體細胞中的其他蛋白質上的小蛋白質,可以激活它們,或者表明這些蛋白質應該被撕掉。人體細胞利用遍在蛋白發送信號,其中許多信號對于病原體如衣原體的炎癥反應很重要。

Komander的團隊進一步研究了ChlaDUB1酶的形狀,以確定它還可以腐蝕蛋白質,破壞人體細胞產生的抗感染警報。

“這不是制造具有去泛素化酶活性的兩種蛋白質,另一種是具有乙酰化活性的蛋白質,而是將它們組合成相同的蛋白質,”共同作者羅伯特巴斯蒂達斯說,他是杜。瓦爾迪維亞大學研究助理教授。

Bastidas解釋說衣原體與其他細菌不同,因為它不能在體外細胞外存活。他說,為了在宿主細胞中更好地生存,這種蠕蟲可能會放棄大部分基因組。他假設細菌可以通過這種搗碎的蛋白質來節省空間,這是唯一發現具有這兩種功能的衣原體蛋白質。

雖然很明顯ChlaDUB1具有這兩種功能,但是Bastidas和他在杜克大學的同事們想知道衣原體感染過程中酶在宿主中的作用。研究人員用攜帶ChlaDUB1缺陷拷貝的野生型衣原體和突變菌株感染人體細胞。

一旦衣原體在宿主細胞中建立其堡壘,它就會破壞宿主細胞的高爾基體并在其周圍操縱它。高爾基體是一個細胞室,通常靠近細胞核,并通過添加糖進行修飾,糖被用作行李標簽,以指示蛋白質是否應進入質膜或某些其他細胞區室。目前尚不清楚為什么細菌圍繞高爾基部分,可能使用糖和脂肪來促進自身生長,但它是唯一已知的細菌。

在科學家的感染測試中,野生型衣原體照常切碎高爾基體。然而,當用突變酶感染時,人細胞的高爾基體保持完整,表明ChlaDUB1的活性對于衣原體感染的這一方面是必需的。

Bastidas還假設ChlaDUB1從宿主蛋白中去除泛素的能力可以保護衣原體免受宿主炎癥反應。

接下來,研究人員希望找到一種特異性破壞ChlaDUB1功能的藥物,從而減緩細菌抵抗宿主免疫系統攻擊的能力。巴斯蒂達斯說:“如果我們開發這些抑制劑并且它們具有足夠的特異性,那么我們就不必使用抗生素”或至少使用更少的抗生素。

巴斯蒂達斯說,衣原體更喜歡生活在一個抗生素可能導致抗生素抗性或陰道和尿微生物群受損的世界,更有針對性的療法可能被證明是一種更好的抗感染工具。

該研究獲得了歐盟FP7基礎設施撥款BIOSTRUCT-X(),英國醫學研究理事會(U),歐洲研究理事會(),Lister預防醫學研究所,EMBO長期獎學金和國家支持。衛生研究所(R01AI),國家過敏和傳染病研究所(STI CRC U19 AI)和西北癌癥研究所。

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