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肝硬化相關并發癥:利福昔明的療效及應用 | 研究進展

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2020-01-04瀏覽次數:1613

指南:肝硬化患者常死于并發癥。上消化道出血是肝硬化最常見的并發癥,肝性腦病(HE)是肝硬化死亡的最常見原因。肝移植是治療肝硬化的唯一方法。目前,該技術相對成熟。但是,由于肝臟供體不足,成本高,某些地區未能開展等諸多因素,大多數患者不能接受肝移植治療。因此,對于肝硬化患者,主要原因在于早期發現和延緩疾病的進展。

利福昔明對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧和厭氧腸道細菌具有很高的抗菌活性,并且不易誘導耐藥菌株的產生。利福昔明可有效治療胃腸疾病,如腹瀉,功能性腹脹,腸道細菌過度增殖,腸易激綜合征,憩室炎和旅行者預防肝性腦病。近年來,隨著對肝硬化腸道菌群和炎癥認識的日益深入,對利福昔明治療肝硬化并發癥的研究越來越多,并取得了重要進展。

I.利福昔明治療肝硬化相關并發癥的療效評價

1.利福昔明在預防和治療肝性腦病(HE)中的應用

HE是由肝功能衰竭或門靜脈分流引起的嚴重中樞神經系統功能障礙綜合征。它可分為:最小肝性腦病(MHE)和顯性肝性腦病(OHE)。前者只是認知的。功能稍有變化。后者的臨床癥狀,如意識改變,定向障礙和一般運動功能障礙(如撲動震顫)。 MHE可發生在30%至70%的肝硬化患者中,盡管它沒有臨床癥狀,但它可能對其生活質量和日常功能產生不利影響。 OHE可發生在30%至45%的肝硬化患者中,并且是住院的重要原因。糾正原因(感染,胃腸道出血,脫水,電解質紊亂等)可以改善HE的預后。但是,一些口服抗生素不建議作為腎毒性,耳毒性和周圍神經損傷等副作用的長效藥物。

在全球范圍內,利福昔明已被用作HE的研究或治療超過30年。 2005年,美國食品和藥物管理局批準使用利福昔明治療HE。以前的研究表明,利福昔明可顯著改善肝硬化和MHE患者的認知能力和內毒素血癥,其對改善HE癥狀的作用可與二糖(包括乳果糖和山梨醇)相媲美。利福昔明與乳果糖的結合可以提高急性OHE患者的逆轉率,顯著降低死亡率,縮短住院時間,提高HE級和神經精神癥狀,更快,更有效,更持久。然而,需要進一步闡明利福昔明在HE患者中的時間和劑量。

2.利福昔明在其他肝硬化并發癥中的應用

雖然大多數肝硬化患者使用利福昔明的研究都集中在HE,但有幾項研究評估了利福昔明對其他肝硬化并發癥的預防作用。

長期服用利福昔明可降低門靜脈高壓并發癥的發生率,如食管靜脈曲張破裂出血,自發性細菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合征等失代償性酒精性肝硬化患者,可改善肝硬化患者的生存率,利福昔明治療方法是降低食管靜脈曲張破裂出血,HE,SBP和肝腎綜合征風險的獨立因素。

長期使用利福昔明(> 90天)也可以降低肝硬化患者急性腎損傷的發生率。雖然諾氟沙星通過一級預防SBP可提高晚期肝硬化患者的生存率,但由于喹諾酮類藥物引起耐藥性感染的高風險,諾氟沙星不推薦用作SBP的一級預防藥物。利福昔明在腸道中作為局部抗生素的使用可能在預防肝硬化和腹水患者中SBP的發生方面具有優勢。

以前的研究表明,利福昔明在降低肝硬化和腹水患者的SBP發生率,死亡率和不良事件發生率方面優于諾氟沙星。 Meta分析數據支持肝硬化患者利福昔明的一級和二級預防。

中華醫學會肝病科2017年發布《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》推薦利福昔明作為藥物預防SBP復發,該推薦的證據和力量評分為B,2(GRADE系統分類)。

二,西明預防和治療肝硬化各種并發癥的潛在機制

肝硬化可導致腸蠕動減慢,膽汁分泌減少,抗體和溶菌酶,腸粘膜屏障受損等,直接和間接導致腸道菌群失調,腸道菌群失調可在菌群中發生組成,細菌變化易位,增加細菌毒素產生等,增加血液中內毒素和炎癥因子的水平,從而加速肝纖維化的進展,并參與肝硬化的各種并發癥和發展。提出的假設是由細菌,炎癥反應和氧化應激引起的腸源性毒素(特別是氨)的積累導致腦水腫的發展,這是HE的基礎;和腸道菌群的位移增加感染的風險(如SBP,敗血癥);增加內毒素和炎癥因子的水平,參與肝硬化患者的高功率循環形成,可進一步增加門靜脈高壓,增加食管靜脈曲張出血的風險。

對腸易激綜合征的研究發現,利福昔明可以抑制大腸埃希菌,糞腸球菌,金黃色葡萄球菌,克雷伯氏菌,腸桿菌和非腸桿菌科革蘭陰性菌的體外生長,增加乳酸桿菌的豐度,減少絲狀桿菌的數量。考慮到利福昔明可以抑制病原菌的生長而不影響正常菌群,它可以調節腸道微生態。

已經提出了許多機制來解釋利福昔明在治療HE和肝硬化并發癥的其他潛在益處中的臨床功效,包括腸微生物組成的變化,腸微生物功能的調節和影響肝硬化并發癥中涉及的膽汁。酸,炎癥因子和內毒素水平。

動物實驗表明,利福昔明通過減少腸道細菌的過度生長來降低血液和腦脊液中的氨濃度,從而改善腦水腫和HE的癥狀。

利福昔明治療4周(1200 mg/d)可以增加肝硬化腹水患者的平均動脈壓,降低心輸出量和外周血管阻力,改善腎小球濾過率和尿鈉水平,這可能與顯著降低血清腎素,內毒素,IL-6和TNFα水平,但一些研究表明相反的結果,因此,利福昔明是否通過改變腸道菌群的組成改善肝硬化患者的預后,因此,有必要進一步探討抑制炎癥反應狀態和改善血液動力學狀態。

3.福辛敏在肝硬化患者應用中的安全性分析

作為用于腸道的不可吸收的抗菌藥物,利福昔明具有較低的血液濃度,較少的全身損傷和較高的安全性。根據上市后的測試結果,從1985年到2010年11月,2600萬利福昔明治療患者僅報告了425例不良事件,不良反應發生率低于1/60,000。主要不良反應主要是胃腸道癥狀,如惡心,嘔吐,腹脹和腹痛,以及蕁麻疹樣皮膚反應。一般癥狀是輕微的,可以自己解決。他們中的大多數不需要改變劑量或暫停治療。

Meta分析顯示利福昔明比乳果糖和其他口服抗生素更安全。然而,據報道,利福昔明可導致艱難梭菌感染率增加并可導致細菌耐藥性,建議在進一步安全性數據出現之前長期使用利福昔明時應謹慎行事。

四,總結

利福昔明適用于治療和預防多種肝硬化相關并發癥:

(1)利福昔明對HE的預防和治療有顯著療效,可替代甚至優于傳統的一線藥物乳果糖;

(2)對肝硬化腹水患者SBP的預防也有重要作用;

(3)利福昔明還可以降低失代償期肝硬化患者門靜脈高壓癥并發癥的發生率,對長期預后和生存有益。

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