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走出青蒿素人工合成窘境

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-15瀏覽次數:711

中國面臨全球青蒿素原料供應壓力,世界前沿的合成技術難以實現工業化。為了擺脫“喂養國”的被動地位,中國科學家正在努力工作

2015年諾貝爾生理學或醫學獎為原始中藥青蒿素帶來了光環。然而,這種被中國人自豪地稱為“中草藥”的青蒿素也給中國帶來了一些壓力和尷尬。

據報道,在全球青蒿素大宗公共采購市場,50%的份額被印度仿制藥集團的突然出現帶走,歐洲制藥集團的市場份額迅速回落至不足30%,而中國已經縮小到不到5%。與此同時,中國是世界上最大的青蒿素生產材料供應商。

一方面,中國青蒿素供應的壓力持久;另一方面,市場份額正在萎縮,合成青蒿素的工業化已不再可行。在困境中,一群中國科學家正在探索工業化合成方法,希望找到一種新方法,使中國不僅僅是一個“喂養國”。

青蒿(Artemisia annua L。)供應不足。

根據世界衛生組織的統計,世界上約有40%的人口受到瘧疾的威脅。每年有3.5億至5億人感染瘧疾,110萬人死亡,每天有3,000名兒童因瘧疾而死亡。

然而,青蒿素抗瘧藥供不應求。 “每年,青蒿素的國際市場約為180噸。即便如此,還是有很多人需要它,“上海交通大學化學化工學院教授張萬斌在接受《中國科學報》采訪時說。

目前,青蒿素的生產依賴于植物提取,其來源主要依賴于中國。 “世界上70%的青蒿素原料都來自中國。”中國科學院化學研究所研究員羅三忠告訴記者。青蒿作為青蒿素生產的原料,廣泛分布于中國各省。青蒿在不同地區種植,青蒿素含量也會有所不同。在重慶武陵山區種植的青蒿(Artemisia annua L.),湖南和貴州的葉片中青蒿素含量相對較高。中國重慶,甚至享有“青蒿之鄉”的美譽,是世界上最重要的青蒿生產基地,也是世界上高含量青蒿素的豐富區域,平均青蒿素含量可達8‰。

然而,依靠植物提取的生產方式給中國的原料供應帶來了巨大的壓力,也使青蒿素的市場穩定性變差。

“市場波動和氣候變化與青蒿的價格密切相關。如果青蒿的氣味昂貴,第二年就會有更多的人。經過更多的物種,青蒿更便宜,沒有人長大,所以價格開始再次提高。如果瘧疾爆發,供應將會短缺,“張萬斌說。

綜合困難

與植物提取相比,科學家們已經開始考慮依靠人工化學方法合成青蒿素,因此青蒿素的產生不再依賴于一年生青蒿來確保穩定供應。然而,到目前為止,這個想法還沒有完全實現。

羅三忠說,目前合成的青蒿素主要有兩種生物發酵和化學合成方法。在國際上,我們現在非常關注青蒿素的生物發酵生產。蓋茨基金會也特別支持這項研究。然而,生物發酵的問題在于它只能生產青蒿酸,從青蒿酸到青蒿素的最后步驟仍然具有挑戰性。

自20世紀80年代以來,中國一直專注于青蒿素的化學合成。 1984年初,中國科學院院士周偉山帶領研究人員實現了青蒿素的人工全合成。 1987年,青蒿素的全合成獲國家自然科學獎二等獎。令人遺憾的是,結果尚未實現工業化生產,這是幾乎所有青蒿素人工合成所面臨的兩難困境。

可以說,人工合成的難點在于工業化;工業化的難度在于成本。 “到目前為止,大多數現有的合成方法尚未實現工業化,因為合成路線中使用的化學試劑相對昂貴,或合成效率相對較低。”張萬斌說。

在全球范圍內,能夠實現合成青蒿素工業生產的公司只是法國公司賽諾菲。 “該公司已建立了一條小型生產線。由于青蒿提取方法成本高,其目的只是為了平衡和穩定市場,補充植物提取物而不是取代植物提取物來生產青蒿素。“張萬斌說。

最接近工業化的研究

據報道,賽諾菲使用美國授權的酵母工程菌來生產青蒿酸。截至2012年底,它生產了39噸,相當于轉換為青蒿素后的4千萬抗瘧藥。然而,“將青蒿酸轉化為青蒿素抗瘧藥”遠非簡單。

中國科學院上海有機化學研究所研究員徐興祥在接受《中國科學報》采訪時說:“青蒿素是一種含有過氧基的倍半萜烯內酯化合物。這種稀有的過氧化物在內部被固定成兩種類型。碳的水平成為“橋梁”。顯然,這種奇特結構的完全合成極具挑戰性。“

張萬斌說,構建過氧鏈的過程需要產生單線態氧,但大多數技術都是通過催化劑和光來產生單線態氧。如果光線弱或不能吸收,則不會產生高濃度的單線態氧,反應速率會降低。賽諾菲允許反應溶液通過管然后照射玻璃管,這提高了反應效率但增加了成本。

自2005年以來,張萬斌帶領團隊減少青蒿酸以獲得二氫青蒿酸,然后使用自身開發的特定催化劑,通過常規反應裝置無需照明即可方便有效地獲得二氫青蒿酸。二氫青蒿酸過氧化物。然后,通過諸如氧化重排的化學反應以高產率獲得青蒿素。在7年后,2012年7月,他們開發了一種化學合成方法,該方法不需要使用光來將青蒿素的合成效率提高到60%。

“這是中國科學家在青蒿素高效人工合成領域取得的重大進展,這可能將青蒿素的大規模生產變為現實。”中國科學院院士林國強評論說。

在2012年至今的三年中,張萬斌等人正在努力將這項技術用于工業化。 “我們已經完成了30升(kg)級的擴增實驗,它仍然相對平穩。我們現在準備進行300升擴增試驗,旨在早日實現青蒿素的合成大規模生產,使青蒿素價格低廉穩定。供應已成為現實。“張萬斌說。

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