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將亨廷頓病人的皮膚細胞改變成腦細胞可以解釋疾病

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-10-21瀏覽次數:1206

華盛頓大學圣路易斯醫學院的科學家已將亨廷頓病患者的皮膚細胞轉變為受該疾病影響的腦細胞類型。研究人員表示,由此產生的大量神經元可以作為研究退行性和最終致命性神經系統疾病的新工具。

該研究于2月5日發表在Journal Nature Neuroscience雜志上,該研究表明患者的神經細胞 - 直接從患者的皮膚細胞中轉化 - 表現出該疾病的“癥狀”,包括DNA損傷,線粒體功能障礙和細胞死亡。糾正這些重編程神經元中的錯誤基因可以防止亨廷頓氏病特異性細胞死亡,這是一種遺傳性疾病,可導致認知能力下降和不自主的肌肉運動。癥狀通常發生在30至50歲之間的疾病患者中,隨著時間的推移會逐漸惡化。平均而言,患者出現癥狀后約20年。

“這是一種強有力的工具,用于調查特定腦細胞中與疾病相關的突變的原因,這些突變會生病并最終隨著時間的推移而死亡,”發展生物學高級作者兼助理教授Andrew S. Yoo博士說。 “從理論上講,我們可以對所有年齡段患者的皮膚細胞進行重新編程,以模擬疾病進展,包括在癥狀出現之前。如果有藥物或化合物可以幫助這些患者,我們可以先在這個系統中測試它們。”

亨廷頓氏病和其他遺傳性腦病具有挑戰性,因為很難從活著的患者身上獲得神經元樣本。為了尋找下一個最好的東西,科學家們找到了一種將皮膚細胞轉化為腦細胞的方法。

皮膚細胞很容易從患者身上采集,并與腦細胞共享相同的遺傳藍圖和致病突變。研究人員,包括第一作者和博士后研究員Matheus Victor博士,開始研究模仿成年患者的神經元,以模仿亨廷頓病的發病和進展。他們通過他們開發的直接轉換方法實現了這一目標。

該方法允許皮膚細胞在重編程為神經元時繞過干細胞階段。發育時鐘通過干細胞階段重置為胚胎狀態,消除了疾病的年齡相關影響。但Yoo及其同事表示,直接重編程的神經元可以保留他們的年齡和與成人亨廷頓氏病相關的問題。

在直接重編程中,研究人員將成人皮膚細胞暴露于特定信號分子的混合物中。科學家們發現,這些細胞可以直接將健康的皮膚細胞轉化為稱為中度刺激神經元的腦細胞。無需中間步驟。這種信號混合物重新包裝DNA,折疊皮膚細胞的指令并展開神經元的指令。在該方法中,所得到的重編程的中型多刺神經元保留了患者的實際年齡以及該疾病的年齡相關癥狀。

雖然其他神經元細胞類型受到影響,但中等大小的多刺神經元會受到亨廷頓氏病引起的損害。導致該疾病的遺傳錯誤導致關鍵蛋白Huntingtin變形并且不能正常運作。結果,有缺陷的蛋白質積累并最終通過一些未知事件殺死細胞。由于神經元死亡可以在直接重編程的患者神經元中復制,Yoo說新技術提供了一種研究潛在療法的方法 - 包括目前正在臨床試驗中測試的那些 - 如何保存中等大小的多刺神經元沒有死亡細節。

Yoo和他的同事們專注于了解這種疾病如何導致細胞死亡的細節,并確定了另一種重要的蛋白質。這種叫做SP9的蛋白質對于正常的中型多刺神經元非常重要,但之前并沒有與亨廷頓氏病有關。研究人員發現,來自亨廷頓病患者的轉化培養基多刺神經元的SP9顯著降低。他們進行了一項實驗,他們將SP9返回病變細胞,發現將這種蛋白質返回病變神經元可將細胞死亡率降低至與健康對照細胞相似的水平。

“我們希望了解疾病進展的原因,”Yoo說。 “大多數神經退行性疾病隨著時間的推移而惡化,因此這種建模方法可能適用于其他疾病。該技術使我們能夠在疾病進展的不同時間捕獲疾病的特征。這是對正在發生的事情的理解。找到東西并阻止疾病是非常重要的。“

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