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高賴氨酸血癥是一種罕見的遺傳性氨基酸代謝病

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-10-11瀏覽次數:906

高賴氨酸血癥是一種罕見的遺傳代謝疾病,只能通過昂貴的技術,如串聯質譜法進行臨床診斷。

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北京兒童醫院的李偉教授告訴《中國科學報》高賴氨酸血癥可分為I型和II型。通常,I型患者的臨床癥狀不明顯,只有血液中的賴氨酸濃度較高;而II型患者除賴氨酸外,賴氨酸濃度較高,患者會表現出嚴重的神經損傷和發育遲緩,大多數患者在成年前死亡。泰伍德。

不幸的是,到目前為止,對于II型高賴氨酸血癥還沒有臨床有效的治療方法,患者只能吃不含賴氨酸的食物。

經過幾十年的研究,科學家們終于找到了高賴氨酸疾病的致病基因,也清楚地了解了賴氨酸在人體內的主要降解途徑酵母途徑是如何工作的。然而,對于高胰島血癥的發病機制來說,這是一個“霧”。

為此,云南大學/遺傳與發育生物學研究所、遺傳與發育生物學研究所、楊崇林實驗室、遺傳與發展研究所、郭偉祥實驗室對線蟲和小鼠的經典模型進行了基礎研究,并對該模型進行了初步驗證。D發現賴氨酸代謝產物對酵母線粒體內環境平衡的損害累積并影響發育,從而闡明了人高賴氨酸血癥的發病機制。相關論文最近發表在《細胞生物學雜志》上。

以美麗線蟲模型為突破口

細胞是生命活動的基本結構單元和功能單元。細胞的生理活動需要能量維持,而生物體的能量主要以三磷酸腺苷(ATP)為載體。線粒體是動物細胞合成三磷酸腺苷的主要場所。

此外,線粒體也是新陳代謝的重要場所,Krebs循環,脂肪酸的β-氧化,血紅素的合成和某些氨基酸的代謝都在線粒體中進行。同時,線粒體也控制著動物細胞凋亡的發生。中國科學院外國院士王曉東發現,細胞色素C從線粒體釋放到細胞質,從而激活細胞凋亡。因此,維持線粒體的穩定性對細胞的生理功能至關重要。目前,關于線粒體氨基酸代謝紊亂對線粒體穩態的影響知之甚少。

“我們想知道氨基酸代謝紊亂對線粒體體內平衡的影響機制是什么。”楊崇林告訴《中國科學報》他的實驗室是一個實驗室,研究使用美人線蟲模型對細胞器的穩態調節。

秀麗隱桿線蟲是一種非常經典和重要的模式生物。早在20世紀60年代,英國科學家悉尼布倫納就開始使用秀麗隱桿線蟲作為模式生物,其模型研究涉及個體發育,細胞凋亡和RNA干擾。在綠色熒光蛋白標記領域,產生了三個諾貝爾獎。

作為一種模式生物,線蟲有許多優點:成蟲體長1毫米,以大腸桿菌為食。它很容易在實驗室培養約三天。它幾乎透明,易于在顯微鏡下觀察。大多數人是雌雄同體和自體的。施肥,確保遺傳背景的一致性,以及產生雄性的概率的千分之一,可用于與雌雄同體的線蟲雜交以進行遺傳操作。

細胞水平的闡明機制

為此,楊崇林的實驗室構建了一種線蟲菌株,利用綠色熒光蛋白標記線蟲表皮細胞中的線粒體,從而在熒光顯微鏡下觀察線粒體的形態。線粒體的形狀變化很大,具有管狀,棒狀,分支狀,球狀等,在低倍顯微鏡下呈網狀或線狀。野生型線蟲的表皮中的線粒體是管狀的。通過遺傳篩選,研究小組篩選出多種線粒體形態改變的突變體。進一步的研究表明,兩個突變體影響同一基因,該基因編碼的蛋白質與人α-氨基己二酸半醛合成酶(AASS)同源。因此研究小組將該基因命名為aass-1。

據中國科學院遺傳與發育生物學研究所助理研究員景玉東介紹,AASS是賴氨酸代謝途徑中的雙功能酶。 N-末端是賴氨酸 - 酮戊二酸還原酶(LKR)結構域,C-末端是酵母酸脫氫酶(SDH)結構域。在這兩個突變體中,aass-1基因發生功能喪失突變,突變位點位于C末端酵母脫氫酶(SDH)結構域。

“在aass-1突變體中,賴氨酸代謝物谷氨酸在線粒體中積累,破壞線粒體的動力學和功能,最終導致線蟲的生長。在小鼠模型中,線粒體乳糖氧化缺陷會導致損傷對肝臟中的線粒體,導致小鼠的生長遲緩和過早死亡。“景宇東說《中國科學報》。

“這解釋了細胞水平上人體中高賴氨酸的發病機制。”楊崇林認為,這一發現將有助于超分化的診斷和分類。

期待進一步的研究

為了探索高血紅蛋白血癥的治療策略,實驗室使用上述突變體進行抑制篩選,獲得多個突變體并克隆相應的基因。研究表明,抑制賴氨酸 - 酮戊二酸還原酶(LRK),抑制線粒體賴氨酸或谷氨酸轉運,抑制線粒體谷氨酸脫氫酶或異檸檬酸脫氫酶可抑制aass-1酵母在突變體中的產生,使線粒體恢復正常。這為治療II型高血紅蛋白血癥提供了重要的理論依據和治療思路。

在談到未來如何開展高賴氨酸血癥的研究工作時,楊崇林說:首先,針對抑制篩查中發現的幾個靶點,篩選出相應的抑制性小分子化合物,探討高胰島素血癥的治療方法;其次,基于影響線粒體形態和氨基酸代謝的其他選擇的突變體,進行深入研究以闡明影響這些突變體的基因的功能。第三,深入分析來自模型小鼠的肝細胞。將研究神經細胞的異常變化及其對神經發育的影響。

在采訪中,郭偉祥告訴《中國科學報》,在這項研究中,兩個實驗室相互學習,互利共贏,取得了一加一的效果。 “楊崇林實驗室采用線蟲和培養動物細胞的方法研究線粒體穩態的調控機制。我的實驗室主要研究老鼠,有豐富的經驗。“

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