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從四個方面談國內制劑類藥品申報上市情況

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-09-17瀏覽次數:1524

本文主要介紹了阿司匹林和質子泵抑制劑(PPI)復方制劑的背景,Yosprala的開發和銷售,其他阿司匹林和PPI的聯合制劑,以及國內上市申請。

阿司匹林和PPI組合制劑的背景

阿司匹林,也稱為乙酰水楊酸,最初由德國化學家Felix Hoffmann博士于1897年合成。它是一種典型的非甾體抗炎藥,其療效主要與劑量有關。當血小板被激活時,細胞內鈣離子濃度增加,細胞膜磷脂釋放花生四烯酸,其被轉化為血栓素A2(TXA2)和前列環素(PGI2,分別通過環加氧酶(COX)。胃粘膜保護劑)。 TXA2是血小板釋放和聚集的誘導物。研究表明,阿司匹林抑制花生四烯酸轉化為TXA2所需的劑量約為抑制花生四烯酸向PGI2轉化的劑量的1/10,因此可以抑制小劑量的阿司匹林。 TXA2的生成。

阿司匹林可以在抑制COX的同時減少PGI2的產生。盡管小劑量阿司匹林對PGI2的影響較小,但長期服用阿司匹林仍會導致胃腸道疾病,尤其是患有既往胃腸道疾病的患者。大。

2008年,美國專家共識小組專注于降低抗血小板治療(包括阿司匹林)和非甾體類抗炎藥引起的胃腸道疾病風險的有效方法。 PPI治療被認為可以降低上述所有風險,并被提倡作為保護胃腸道的戰略指南之一。

在美國心臟病學會和美國心臟協會最近發布的一份指南中,醫學專家重申了每天服用阿司匹林預防和治療心腦血管疾病的重要性。但是,每天服用阿司匹林會引起胃腸道不適和損傷,如胃食管反流病,胃潰瘍甚至胃腸道出血。因此,一些服用阿司匹林長時間預防血栓性疾病的患者非常需要增加PPI藥物的使用以減少胃腸道副作用。

Yosprala的開發和上市

Yosprala是目前美國FDA批準的阿司匹林和PPI的唯一組合,包括抗血小板藥物阿司匹林和質子泵抑制劑奧美拉唑。 Yosprala開發了兩種代碼,PA-(PA-8140)和PA-。還可以看出,有兩種規格,即阿司匹林/奧美拉唑:81mg/40mg和325mg/40mg。

Aralez使用專有的Intelli-COATTM系統設計Yosprala作為腸道藥物,可預防心腦血管疾病和胃腸道疾病。 40毫克奧美拉唑是一種速效釋放,而81毫克或325毫克阿司匹林它被設計為具有腸溶包衣的延遲釋放型。奧美拉唑的快速釋放旨在增加胃的pH值以保護胃腸組織區域。當胃的pH升高到5.5以上時,可以有效降低由阿司匹林溶解引起的胃潰瘍的風險。

為了滿足不同患者的需求,Yosprala開發了兩種不同規格的阿司匹林。目前的跡象包括:

1.降低因纖維蛋白血小板栓塞引起的缺血性卒中或短暫性腦缺血(TIA)患者死亡和非致命性卒中的綜合風險;

2.降低既往心肌梗死(MI)或不穩定型心絞痛患者死亡和非致死性心肌梗死的綜合風險;

3.降低慢性穩定型心絞痛患者MI和猝死的綜合風險;

4.對于接受過血運重建(冠狀動脈旁路移植術[CABG]或經皮冠狀動脈腔內成形術[PTCA])的患者,可能會出現使用阿司匹林的預期情況。

Yosprala的另一個成分,40毫克奧美拉唑,主要用于降低因年齡(≥55)或有記錄的胃潰瘍史而有阿司匹林相關性胃潰瘍風險的患者中阿司匹林相關胃潰瘍的風險。

Yosprala的FDA批準是基于兩項隨機,雙盲,對照臨床試驗。患者隨機分為兩組,接受Yosprala(325 mg/40 mg,n=524)或腸溶阿司匹林(325 mg,n=525)。每項研究均達到其主要終點,與單獨服用腸溶阿司匹林的患者相比,Yosprala組內鏡下胃潰瘍明顯減少。此外,與腸溶阿司匹林組患者相比,Yosprala組患者由于預先指定的上消化道不良事件而停止治療的患者也顯著減少。研究期間成人中最常見的不良事件(發生率≥2%,高于325mg阿司匹林)是胃炎,惡心,腹瀉,胃息肉和非心臟性胸痛。

其他阿司匹林和PPI組合制劑

除Yosprala外,目前全球有兩種阿司匹林和PPI組合,包括AstraZeneca/Axanum和Takeda的Aspirin/Linelda。

Axanum于2009年4月30日向FDA提交了一份上市申請。2010年6月,它收到了FDA的全面回復,拒絕批準其上市并要求提供更多信息。同月,該公司向歐洲EMA提交了一份上市申請,并于2011年8月獲準上市.Axanum是一種硬膠囊,阿司匹林和埃索美拉唑含量分別為81毫克和20毫克。適應癥是:預防需要持續低劑量阿司匹林治療的患者的血栓性心血管和腦血管事件,以及此類患者必須預防與阿司匹林相關的胃和/或十二指腸潰瘍。

Takelda于2014年6月獲得日本PMDA的批準,并在日本銷售的阿司匹林和蘭索拉唑分別為100毫克和15毫克。該產品旨在降低胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者的血栓形成和栓塞風險。這些患者還具有以下條件:

1.心絞痛(慢性穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛),心肌梗死和缺血性腦血管病(TIA,腦梗塞);

2.已經進行了冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈腔內成形術。

從上面可以看出,Yosprala的規格和適應癥是最全面的。

在中國提交和上市此類藥物

根據這些數據,中國沒有列出此類仿制藥。根據應用情況,我國有7家企業申請阿司匹林/PPI復方制劑的臨床應用,有3種復方制劑。其中,阿司匹林/艾美拉唑的申請人數最多,其中包括:哈爾濱科信碧成藥業科技發展有限公司,江西石梅藥業有限公司,北京天恒藥業研究院,江蘇豪森藥業有限公司。天津市漢康醫藥生物科技有限公司有一家阿司匹林/奧美拉唑和阿司匹林/蘭索拉唑生產商,分別是:北京漢美藥業有限公司和成都圣迪藥業有限公司。北京漢美藥業有限公司除外。 1.5類聲明,其余均為3.2類聲明。然而,遺憾的是,所有上述制造商的臨床應用尚未得到批準。似乎阿司匹林/PPI化合物制劑在中國上市需要很長時間。

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