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晶體清晰的關鍵神經元受體視圖為新的靶向藥物打開了大門

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2020-01-21瀏覽次數:1585

在大腦發育過程中,數十億神經元神經細胞必須在大腦中找到準確的通路,形成數萬億個神經回路,

讓我們享受認知,感官和情緒健康。為了達到這種非凡的精確度,遷移神經元使用特殊的蛋白質受體來感知它們周圍的環境,并指導將這些神經元及其長的延伸保持在正確的路徑并避免錯誤轉彎的方式。這些神經元指導蛋白質中罕見的缺陷,可導致嚴重的神經系統疾病,如共濟失調和癲癇。

在Cell發表的一項新研究中,Bar-Ilan大學的研究人員和合作者報告了他們發現的錯綜復雜的分子機制,允許受體“Robo”對其環境中的信號做出反應,同時避免可能導致有害結果的過早活動。

控制神經元指導的最重要的蛋白質信號系統之一包括細胞表面受體“Robo”及其同源外部指導“Slit”。缺乏任何這些蛋白質可導致大腦結構和功能的缺陷。例如,他們的缺席會損害大腦在胼call體上形成正確連接的能力。胼call體是一個區域,其中兩個大腦半球的神經元延伸通過支配神經元的身體兩側,這是雙側生物的基礎。屬性。

“Slit和Robo在整個進化過程中都是高度保守的,幾乎可以在所有具有神經系統的動物身上識別出來,從線蟲的線蟲數量可達1毫米,突出了它們的重要性,”Yarden Opatowsky教授解釋說。米娜結構生物學實驗室主任和以色列巴伊蘭大學的Everard Goodman生命科學學院。使用X射線晶體學,Opatowsky,研究生Reut Barak及其同事和合作者確定了Robo的幾種原子結構。 “我們花了六年時間才得到理想的結構,但這只是我們研究的第一階段,”Opatowsky說。這些結構很好地表明兩個Robo受體如何形成二聚體以及它們的二聚化界面是如何被阻斷的。 “這導致了實驗室經理博士。

機器人激活的綜合模型

自從20年前發現它們以來,在理解Slit-Robo的功能及其在大腦和中樞神經系統之外的發育反應方面取得了很大進展。然而,科學家們仍然不完全了解Slit如何激活Robo以及沒有Slit就沒有激活Robo。在新的晶體學觀察之后,Opatowsky團隊開發了一種新的生化分析方法,用于在培養細胞中表達時監測Robo二聚化。通過這種方式,他們證實了Robo的寡聚狀態自我控制的結構模型,并且還表明其他密切相關的受體實際上存在相同的機制。但新模型是否適用于真實的生物系統? Opatowsky解釋說:“在這里,我們通過檢查特定神經元類型的命運采取了簡化的方法。在進化過程中,Robo和Slit重復多次,這個過程導致人類和小鼠有四個Robo基因和三個Slits,每個都有自己的特殊屬性,但保留了相當多的冗余。我們認為,如此高水平的Robo和Slit冗余我們在生物學方面的實驗可能會改變為遺傳“蛇”的成像,并且敲除Robo或Slit的副本將通過另一個副本的上調來補償。幸運的是,對我們來說,小型線蟲只有一個機器人。而Slit,之前的功能是Slit和Robo功能,這使它成為我們的理想選擇。人類和秀麗隱桿線蟲之間的進化距離大約是5億年,然而,我們進行的所有實驗都指向類似的Robo分子機制。“

Robo是一個有吸引力的藥物目標

當Robo和Slit沒有正確表達時,它們參與各種發育和慢性病癥的發展和發展,例如年齡相關性黃斑變性,骨質減少和腎病。 Slit和Robo在癌癥中的參與對研究人員特別感興趣。通常,我們的細胞依靠外部信號進行生長,分化,遷移和最終消除。這些外部信號激活細胞受體并向細胞傳遞正確的指令。在癌癥中,一些受體被“劫持”以驅動腫瘤形成,進展和轉移。在基于患者腫瘤的遺傳特征的個性化癌癥治療中,藥物被用于阻斷這些流氓受體,從而剝奪癌細胞重要的信號傳遞命令并指導它們破壞。 Opatowsky說:“Slit和Robo在癌癥中異常表達,長期以來被認為是治療無法治愈的胰腺癌,皮膚癌和乳腺癌亞型的有效方法。” “然而,沒有Robo引導的藥物,我們認為這是由于對Robo激活和信號傳導的結構和機制的理解不充分。我們的研究結果提供了設計Robo受體有效藥物所需的第一個信息。特別是,晶體結構揭示了Robo表面的分子位點。當針對設計的藥物時,我們可以操縱Robo來激活和抑制患者,

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