領導關懷

您所在位置:首頁 > 領導關懷 > 正文

Nature專欄評述:再定位藥物

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-12-27瀏覽次數:1032

關于重新定位的藥物,你可能有點奇怪,但“舊藥用于新用途”的概念已經存在了很長時間(值得注意的是,“重新定位藥物”并不完全等同于“舊藥”。文章認為每個人都可以理解)。例如,最初用于心絞痛的西地那非成為偉哥,這是一種著名的藥物,年銷售額近20億美元用于治療勃起功能障礙。最初用作化療藥物的疊氮胸苷用作抗HIV藥物。 Proscar是一種最初用于治療前列腺癌的藥物,而Rogaine是一種治療高血壓的藥物,被用作抗脫發藥物。例如,去年的Cell Reports報道了抗真菌藥物伊曲康唑(ITZ)。 )可以作為廣譜腸道病毒抑制劑[1]。今天的故事變得越來越普遍,工業界和學術界都越來越重視用已知藥物重新定位新目標。最近,自由撰稿人尼古拉諾森戈(Nicola Nosengo)在自然雜志“你能教老藥新技巧嗎?”中討論了重新定位藥物的利弊。 [2]。

圖片來源:Serge Bloch

從產業角度來看,重新定位藥物研發的崛起的真正力量自然是金錢問題。一般來說,新藥上市需要13 - 15年,平均研發資金需要20至30億美元。然而,自從20世紀70年代沙利度胺事件發生以來,新藥研發的投入產出比越來越高(Eroom定律如下圖所示)。在這種環境下,近幾十年投放市場的3000多種藥物以及在臨床試驗中被粉碎的活性化合物已成為重新定位待開發藥物的原始場所。大多數這些藥物或活性化合物可以直接跳過臨床使用。第一階段,大大降低了研發成本,以及后期副作用的風險也相對較低。據估計,這種重新定位藥物的平均研發成本僅為傳統方法的1/10(約3億美元),開發周期可縮短至一半(6。5年)。

圖片來源:J。W. Scannell等。 Nature Rev. Drug Discov。11,191-200(2012); CyThera Pharmaceuticals

一些數據更具說服力:2016年,平均每月發布30篇關于藥物重新定位的論文,每月發布,是2011年的6倍;平均每年建立3-4家專注于藥物重新定位的制藥公司;進入審查階段的重新定位藥物估計將增加到新批準藥物的1/3。著名醫學研究智囊團FasterCures的高級研究員Bernard Munos認為,可以重新安置的上市藥物約占75%。但是,由于臨床II期和III期一般要消除40%-68%的藥物,而專利到期所造成的經濟障礙也會使制藥公司停止,因此實際數量要少得多。前輝瑞研發部門負責人約翰拉馬蒂納認為,可行性沒有問題,并不意味著它可以為公司賺錢。

那么重新定位藥物的來源是什么?由于其高安全性和高知名度以及低價格,仿制藥首先被用于重新定位藥物開發。更具吸引力的是,FDA允許這種重新定位藥物申請新專利或3年。獨家上市許可證。 Biovista是一家新成立的重新定位藥物開發公司,它基于對科學論文和專利文獻的大數據分析,建立了各種疾病的細胞通路網絡,并繪制已知藥物及其分子作用機制及其遺傳關聯圖。 “藥物與疾病相關的越多,成為重新定位藥物候選藥物的可能性就越大。”基于這一理論,該公司發現在俄羅斯上市的抗抑郁藥pirlindole可能是多發性硬化癥的潛在治療方法。藥物,小鼠模型已經證明該藥物可以延緩疾病的進展。該藥目前已注冊為專利。

發現重新定位藥物的另一種方法是基于臨床醫生的觀察實踐。以色列Ariel大學教授Moshe Rogosnitzky領導建立了世界上第一個重新定位藥物研究中心,他認為每種已知藥物的新用途大約有20種,其中三分之二被發現并應用由藥劑師。但是這些應用并不廣為人知,因為臨床醫生很難公布這些結果。該研究中心計劃于明年7月對最初用于心絞痛的雙嘧啶胺進行重新安置研究。新用途是治療眼疾。 (這無法提醒小編,去年英國的一些醫生呼吁使用羅氏的抗癌藥物阿瓦斯汀來治療退行性眼病[3])

最后,已經通過臨床I期但在臨床II期死亡的活性化合物也是重新定位藥物的重要資源。然而,這些化合物通常很難被公司外的研究人員找到。在大多數情況下,制藥公司不會召開特別會議來放棄化合物。一家名為HM Pharma Consultancy的公司于2000年在維也納成立,現在專注于尋找這種早期殘疾的活性化合物。英國醫學研究委員會(MRC)和美國國立衛生研究院的國家轉型科學促進中心(NCATS)也在尋求與尋求學術水平重新定位藥物研究的大型制藥公司合作。英國曼徹斯特大學的科學家杰克史密斯發現,最初用于胃灼熱的化合物可用于治療慢性咳嗽。 2013年,NCATS在9項重新安置的藥物研究上花費了1,270萬美元,其中8項現已進入臨床II期,包括最初治療牛皮癬作為戒煙藥物;用于治療酒精中毒的失敗減肥藥;失敗的抗癌藥物用于治療阿爾茨海默病。

當前的努力轉化為未來的結果,小公司可以花費數百萬美元與傳統的藥物掠奪者競爭。但不是每個人都對這種情況持樂觀態度,新墨西哥大學的生物信息學研究員Tudor Oprea認為并非如此簡單。例如,人們可以忍受拯救生命的藥物的副作用,但如果藥物被重新定位以治療慢性病,其副作用也不容忽視。此外,重新定位藥物開發的一個主要優點是它可以跳過臨床階段I,但如果重新設計的藥物用于另一種疾病,需要增加劑量,那么有必要重新進行臨床階段I研究,然后定位藥物開發將失去其成本優勢。 LaMattina認為,當傳統制藥公司對新化合物進行篩查時,通常會篩選一系列目標。 “制藥公司會忽視這些賺錢的機會嗎?這太天真了,只有一個學術界不了解這個行業的運作。人們會這么認為。“(我覺得我在眨眼之間就被毆打了?模式被破壞了!)

有些人也表達了不同意見,大多數制藥公司都有自己的具體方向,將藥品從專業領域轉移到其他領域,他們沒有精力充沛或不擅長此類研究,大型制藥公司更愿意共同努力解決問題。其他觀點。加州大學生物信息學學者阿圖爾巴特認為,重新定位藥物研究是新藥開發的補充,而不是替代。 “現代醫學使人們意識到同一種疾病可能有許多亞型,大多數制藥公司都沒有能力處理所有亞型。”

從長遠來看,重新定位藥物的研發肯定會影響傳統醫藥公司,但小編認為,對于起步較弱的中國制藥企業來說,這確實是一個新的想法。

蓝海赚钱