領導關懷

您所在位置:首頁 > 領導關懷 > 正文

ALS中的神經元死亡比以前認為的更復雜

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-21瀏覽次數:1520

布朗大學的研究人員發現了關于肌萎縮側索硬化癥(ALS)進展的新線索,這是一種令人驚訝的常見疾病,可導致運動神經元控制自由肌肉死亡,例如參與行走,說話,咀嚼或呼吸肌肉的運動神經元。由布朗神經科學教授Anne Hart領導的一個研究小組發現,死于患者的兩種不同類型的運動神經元可能以不同的方式死亡 - 這是對疾病和最終治愈的重要見解。他們的工作于10月8日星期一發表在PLOS Genetics期刊上。

ALS的特征在于脊柱中運動神經元的退化,其直接控制肌肉運動。但在一些患有肌萎縮側索硬化癥的人中,大腦中指導這些脊髓運動神經元的神經元也會死亡。目前尚不清楚為什么兩種類型的神經元在一些ALS患者中受到影響,而另一些則不然。布蘭肯尼腦科學研究所的研究員哈特說:“我們的研究結果表明,一些肌萎縮側索硬化癥患者大腦中谷氨酸能神經元死亡的可能性與脊髓神經元不同。”在此之前,我們都假設兩個神經元都以完全相同的方式死亡。“哈特說,這可能是重要的 - 這是未來治療脊髓神經元可能無法治愈所有ALS患者的第一個線索,因為它們不會有助于影響大腦中的神經元。

雖然許多ALS病例沒有明確的遺傳成分,但大約1%的ALS患者有SOD1突變,這是一種參與自然發生的自由基從氧化應激中分解的蛋白質。 Hart的團隊準確而有選擇地設計了C. elegans,一種透明的蠕蟲,只要它是一根針 - 所以蠕蟲的SOD1基因含有突變,例如那些患有ALS的突變。結果可以解釋為什么只有脊髓神經元受到某些人的影響,而脊柱和大腦中的神經元會死于其他人。需要更多的研究來確定蠕蟲的發現是否適用于哺乳動物的大腦,并更好地理解為什么神經元在ALS患者中會降解。 “當然,我們無法在蠕蟲中證明這一點,”哈特說。 “但它開辟了觀察ALS的全新方式。”

特定的神經元死亡

Hart Labs開發新ALS模型的工作是一項長期努力。七年前,博士后研究員Jill Yersak開始將不同的ALS突變設計成蠕蟲。哈特說,蠕蟲神經元與人類神經元非常相似,價格更便宜,并且比小鼠或其他哺乳動物更快地產生結果。該項目由研究生Saba Baskoylu完成。然后,布朗團隊進行了廣泛的測試,以了解不同患者版本的SOD1蛋白如何影響神經元功能,運動神經元死亡和蠕蟲行為。

Hart的團隊發現,四個患者的基因突變導致氧化應激后的神經變性,這是一種類似于人體脊柱神經元的神經元,可能通過增加正常蛋白質不會發生的有毒蛋白質的積累。然而,兩名患者的基因突變也導致不同類型神經元的退化 - 類似于人腦中的神經元 - 部分原因是突變蛋白在氧化應激過程中不再正常運作。 Hart表示其他類型的神經元在新的ALS模型中是健康的,即使在氧化應激后也是如此,這與ALS患者神經元死亡的特異性非常相似。相比之下,之前的蠕蟲模型并不是非常具體 - 幾乎任何蠕蟲神經元都可能被患者版本的SOD1殺死。

精確的蠕蟲模型

這些早期蠕蟲模型是通過向蠕蟲添加額外的患者疾病基因拷貝然后表達高水平的患者版本的SOD1而制成的。現在,由于像CRISPR/Cas9這樣的新基因工具,直接編輯蠕蟲和其他動物的基因是經濟可靠的。哈特說,這使科學家能夠生成更準確的模型,而不僅僅是添加額外的基因拷貝。 Hart的目標是更準確的疾病模型,允許她的團隊通過使用這些工具在蠕蟲標準“藍圖”中更改SOD1蛋白的“字母”來研究ALS中最早的事件。蠕蟲應該具有正常量的蛋白質而沒有額外的基因拷貝。

該團隊完成了他們的目標,發現谷氨酸能神經元 - 類似于人腦中受ALS影響的神經元 - 和膽堿能神經元 - 類似于脊髓神經元 - 在蠕蟲中不會降解。相同。他們將對這些蠕蟲模型進行更多研究。 “我們現在可以使用這些新的ALS模型來尋找我們可以用來阻止蠕蟲中神經變性的其他蛋白質和基因,”Hart說。她計劃使用這些模型來測試許多不同的小分子,尋找潛在的治療方法,并尋找其他使神經變性失活的基因。然后,包括其他布朗實驗室合作者在內的合作者可以在小鼠或人類細胞培養物中測試這些基因,希望能幫助ALS患者。 “ALS很復雜,你可以看到為什么每個人都需要一段時間來弄清楚發生了什么,”哈特說。

蓝海赚钱