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如果溶酶體不能正常工作廢物就會堆積并殺死神經細胞

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-16瀏覽次數:914

多年來,美國科羅拉多州的一對夫婦一直在尋找為什么他們活潑開朗的小女兒越來越難以走路,說話和看。 2016年12月,Julia Vitarello和Alek Makovec得知這名6歲女兒Mila Makovec幾乎肯定患有拜仁病。這是一種遺傳性致命的神經退行性疾病。現在,Mila正在使用一種針對其特定致病性DNA突變的藥物,似乎已經阻止了疾病的進展。

最近,在美國人類遺傳學會年會上,研究人員講述了這個故事,并說在不到一年的時間里,他們對Mila的基因組進行了測序,并制作了一種合成RNA分子來幫助她的細胞。忽略她的遺傳缺陷并產生所需的蛋白質。他們說同樣的步驟可以幫助其他因單個基因發生獨特突變而生病的人。

“這非常令人興奮,”德克薩斯大學西南醫學中心基因治療研究員史蒂文格雷說,他沒有參與這項研究。 “這是個性化醫療在實踐中如何發揮作用的一個很好的例子。”

據估計,在美國,每10萬新生兒中有2至4人患有貝敦病。患者的溶酶體,即從細胞中去除廢物分子的酶填充囊,存在問題。如果溶酶體不能正常工作,廢物會積聚并殺死神經細胞,導致青春期腦損傷和死亡。

當Mila的醫生對其基因組中的蛋白質編碼部分進行測序時,他們發現了一個名為CLN7的基因拷貝中的一個錯誤,該基因編碼的蛋白質可能有助于分子溶解。酶的膜。 CLN7的兩個副本(一個來自母親,一個來自父親)有突變導致了這種疾病,但Mila只有一份來自父親的副本。

Mila的醫生想要仔細檢查她的整個基因組,以確認她是以CLN7的形式患有Benton病。但很少有臨床實驗室提供這種更昂貴的分析。此外,完成此類工作的時間至少為4個月,在此期間,Mila的病情將繼續惡化。

2017年1月的一個晚上,波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的醫生Cindy Lien在Facebook的一個小組中看到了一條消息:Mila家族的一位朋友發布消息稱,Mila需要快速對整個基因組進行測序。

Lien告訴她的丈夫,哈佛大學附屬波士頓兒童醫院的神經科學家和神經遺傳學家Timothy Yu,他的工作涉及對自閉癥患者基因組進行測序。 “讓我們幫助她,”余說。

一個月后,Yu的實驗室獲得了Mila的全基因組結果。標準分析沒有發現新問題。然而,Yu的研究小組指出,其母體CLN7基因的非編碼部分與正常的CLN7基因序列不一致。

到4月份,測試顯示有大約2000個堿基的DNA片段。這是一種稱為反轉錄轉座子的短DNA序列,可以在基因組周圍跳躍。當CLN7基因轉錄成RNA時,這種額外的DNA導致錯誤。因此,Mila的CLN7基因拷貝產生了一種短的,無用的溶酶體蛋白。

Yu決定嘗試一種名為反義寡核苷酸的新藥。它與有缺陷的RNA結合,隱藏后者,并誘使細胞產生正常蛋白質。研究人員設計了一種與Mila中的ClN7突變相匹配的反義寡核苷酸,并在其細胞中起作用,同時找到了一家生產的公司。截至2017年12月,Yu的團隊為Mila生產了一種名為Milasen的藥物。

Yu回憶說,今年1月,美國食品和藥物管理局批準了一項單一案件審判。 “我們深呼吸并開始了。”研究人員在理想情況下將少量米蘭森注入Mila的脊髓液中。接下來,它將進入Mila的大腦并修復她的神經元,然后每兩周添加一劑。

這種藥似乎是安全的。雖然Yu團隊沒有生化證據證明Mila的神經細胞正在為CLN7基因制造蛋白質,但她的一些癥狀已逐漸緩解。最明顯的變化是她目前的癲癇發作較少而且較輕:他們每天出現20至30次,持續時間長達2分鐘;現在,每天只需5到12次,持續幾秒鐘。

Mila現在回到了她在科羅拉多州的家,仍然看不到,不能說話,需要幫助走路。但余說,“她在臨床試驗中看起來非常穩定。”她的母親注意到Mila的腿和軀干開始有力量,可以更好地吞咽食物,并且看起來更加警覺。“對我來說這是一個巨大的變化。”她說,Mila“可能有第二次生命機會”是“令人難以置信的”。

Yu不知道開發這種治療會花多少錢,Mila將繼續每三個月接受一次治療。然而,通過Mila Miracle Foundation,Yu的研究支持以及波士頓兒童醫院的籌款活動,她的治療費用基本上已經足夠。

Yu估計,10%至15%的患有Bedden病和其他遺傳性疾病的患者有類似的罕見突變,這些突變涉及一個可以在確定后使用的誤讀基因。定制的反義藥物很快被鎖定。該團隊正在研究治療某些遺傳性神經退行性疾病的相同策略。 “我認為這確實開辟了一種適用于其他遺傳性疾病的方法。”Yu說,在科羅拉多州的幾年里,美國一直在尋找為什么他們活潑開朗的小女兒走路,說話和看東西更多而且更難。 2016年12月,Julia Vitarello和Alek Makovec得知這名6歲女兒Mila Makovec幾乎肯定患有拜仁病。這是一種遺傳性致命的神經退行性疾病。現在,Mila正在使用一種針對其特定致病性DNA突變的藥物,似乎已經阻止了疾病的進展。

最近,在美國人類遺傳學會年會上,研究人員講述了這個故事,并說在不到一年的時間里,他們對Mila的基因組進行了測序,并制作了一種合成RNA分子來幫助她的細胞。忽略她的遺傳缺陷并產生所需的蛋白質。他們說同樣的步驟可以幫助其他因單個基因發生獨特突變而生病的人。

“這非常令人興奮,”德克薩斯大學西南醫學中心基因治療研究員史蒂文格雷說,他沒有參與這項研究。 “這是個性化醫療在實踐中如何發揮作用的一個很好的例子。”

據估計,在美國,每10萬新生兒中有2至4人患有貝敦病。患者的溶酶體,即從細胞中去除廢物分子的酶填充囊,存在問題。如果溶酶體不能正常工作,廢物會積聚并殺死神經細胞,導致青春期腦損傷和死亡。

當Mila的醫生對其基因組中的蛋白質編碼部分進行測序時,他們在一個名為CLN7的基因拷貝中發現了一個錯誤,該基因編碼的蛋白質可能有助于分子穿過溶酶體膜。 CLN7的兩個副本(一個來自母親,一個來自父親)有突變導致疾病,但Mila只有父親的副本有缺陷。

Mila的醫生希望仔細檢查她的整個基因組,以確認她患有CLN7形式的Beton病。但很少有臨床實驗室提供這種更昂貴的分析。此外,Mila的病情將在至少四個月的時間內繼續惡化。

2017年1月的一天晚上,波士頓Beth Israel Deaconess醫療中心的醫生Cindy Lien看到一個Facebook小組的消息,Mila家的一位朋友發布消息稱Mila需要快速測序整個基因組。

Lien告訴她的丈夫,Timothy Yu,他是哈佛大學附屬波士頓兒童醫院的神經科學家和神經遺傳學家,講述了他為自閉癥患者進行基因組測序的工作。 “讓我們來幫她吧。”俞說。

一個月后,Yu的實驗室獲得了Mila的所有基因組結果。標準分析中未發現新問題。然而,Yu的團隊注意到她母親的CLN7基因的非編碼部分與正常的CLN7基因序列不一致。

到4月份,測試結果顯示,大約2,000個堿基的DNA片段落在那里,,一個短的DNA序列,稱為反轉錄轉座子,可以在基因組周圍跳躍。當CLN7基因轉錄成RNA時,這種額外的DNA導致了錯誤。因此,Mila的CLN7基因拷貝產生了一種短暫的,無用的溶酶體蛋白。

Yu決定嘗試一種名為反義寡核苷酸的新藥。它與有缺陷的RNA結合,隱藏后者,并誘使細胞產生正常蛋白質。研究人員設計了一種與Mila中的ClN7突變相匹配的反義寡核苷酸,并在其細胞中起作用,同時找到了一家生產的公司。截至2017年12月,Yu的團隊為Mila生產了一種名為Milasen的藥物。

Yu回憶說,今年1月,美國食品和藥物管理局批準了一項單一案件審判。 “我們深呼吸并開始了。”研究人員在理想情況下將少量米蘭森注入Mila的脊髓液中。接下來,它將進入Mila的大腦并修復她的神經元,然后每兩周添加一劑。

這種藥似乎是安全的。雖然Yu團隊沒有生化證據證明Mila的神經細胞正在為CLN7基因制造蛋白質,但她的一些癥狀已逐漸緩解。最明顯的變化是她目前的癲癇發作較少而且較輕:他們每天出現20至30次,持續時間長達2分鐘;現在,每天只需5到12次,持續幾秒鐘。

Mila現在回到了她在科羅拉多州的家,仍然看不到,不能說話,需要幫助走路。但余說,“她在臨床試驗中看起來非常穩定。”她的母親注意到Mila的腿和軀干開始有力量,可以更好地吞咽食物,并且看起來更加警覺。“對我來說這是一個巨大的變化。”她說,Mila“可能有第二次生命機會”是“令人難以置信的”。

Yu不知道開發這種治療會花多少錢,Mila將繼續每三個月接受一次治療。然而,通過Mila Miracle Foundation,Yu的研究支持以及波士頓兒童醫院的籌款活動,她的治療費用基本上已經足夠。

Yu估計,10%至15%的患有Bedden病和其他遺傳性疾病的患者有類似的罕見突變,這些突變涉及一個可以在確定后使用的誤讀基因。定制的反義藥物很快被鎖定。該團隊正在研究治療某些遺傳性神經退行性疾病的相同策略。 “我認為這確實開辟了一條可以應用于其他遺傳疾病的道路,”余說。

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