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抗菌肽叩響抗生素替代大門

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-13瀏覽次數:1846

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中共中央政治局委員、廣東省委書記胡春華(左一)聽取了抗菌肽展位報告。王建華拍的照片

從20世紀20年代到30年代,抗生素的發現和應用拯救了無數的生命。如果人類以前從中受益,那么世界必須努力解決抗生素濫用的后果。抵抗細菌的出現和傳播。

今年9月,出席聯合國大會的193個會員國簽署了一份聲明,承諾加強對抗生素的控制。盡管各國正在采取行動促進抗生素的使用,但科學家們也在積極尋找替代抗生素的方法。

中國農業科學院飼料研究所長期致力于抗菌肽和抗生素替代品的研究。今年,24位歐美學者共同對學術期刊[0X9A8B]進行了評審,并將該團隊參與的真菌防御素抗菌肽列為傳統抗生素的理想替代品。11月16日,在深圳舉行的第18屆中國國際高新技術博覽會上,研究小組研制出了一種抗菌肽新產品,對革蘭氏陽性菌具有抗菌作用。

最近,中國農業科學院飼料研究所研究員、研究小組首席科學家王建華接受了《柳葉刀傳染病》記者關于他的研究進展的采訪。

耐藥細菌危機需要解決

除了“超級細菌”,還有“超級細菌”!最近,華南農業大學發現了一種“超級細菌”,據報道,這種細菌攜帶一種雜交質粒,對碳青霉烯類和大腸桿菌素都有耐藥性。后者一直被認為是人類抵抗細菌的“最后防線”。

隨著“超級細菌”的發現,抗性細菌的陣容越來越強大。世界各國逐漸意識到抗生素的濫用和抗藥性細菌的出現正在成為世界面臨的嚴重危機。

特別是今年,這個問題引起了前所未有的關注。今年9月,杭州G20公報承諾“謹慎推廣使用抗生素”;同月,出席聯合國大會的193個成員國簽署了一項聲明,承諾加強對抗生素的控制。 8月,中國衛生計劃委員會和14個部門發文要求全社會共同采取行動,遏制抗藥性的發展。

除了政策強化監督外,從技術上講,尋找替代品也是減少抗生素使用的一個想法。目前,抗生素替代品的開發正成為生物醫學領域的一個優先事項。其中,抗菌肽已成為抗生素替代品的“希望之星”,因為它們對細菌具有廣譜和高效的殺菌活性,并且不能產生抗藥性。

根據這些數據,在1980年,瑞典科學家首先在家蠶蛹中誘導了具有抗菌活性的肽。從那時起,科學家們發現并分離出具有抗菌活性的多肽,這些多肽來自細菌,真菌,兩棲動物,昆蟲,高等植物,哺乳動物甚至人類。

“抗菌肽是一種具有生物活性的小分子多肽,是生物先天免疫系統的重要組成部分。它們來源廣泛,具有廣譜的抗菌作用。細菌不易產生耐藥性。”王建華告訴《中國科學報》記者。

在國家農業科技創新項目,“863”計劃,國家科技支撐計劃和自然科學基金的不斷支持下,王建華帶領研究團隊抗擊革蘭氏陽性菌抗菌肽,抗-Gram-陰性細菌抗菌肽,Lfcin及其一系列研究已經對衍生肽的分子結構,基因表達,殺菌性能和殺菌機制進行了研究。

是傳統抗生素的理想替代品

11年前,菌絲體的發現讓人眼前一亮。 2005年,科學家們首先從北歐松林表面生長的腐生菌中分離出一種防御素菌絲體,通過阻止細菌細胞壁合成阻止細菌生長,對抗革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌,鏈球菌) ,肺炎球菌等具有很強的防御作用。

殺菌素衍生物NZ2114是通過高通量突變優于親本肽的衍生肽,其對金黃色葡萄球菌的抗菌活性顯著提高,比母體肽高30倍以上。為了進一步提高NZ2114對金黃色葡萄球菌(以下簡稱金黃色葡萄球菌)的抗菌活性,特別是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(以下簡稱MRSA)的抗菌活性,王建華團隊進一步修飾NZ2114獲得突變體MP1102。

實驗表明,MP1102的MRSA抗菌活性是NZ2114的15倍。例如,如果MP1102以5mg/kg,10mg/kg和20mg/kg的濃度處理金黃色葡萄球菌感染的小鼠,它可在12小時內殺死90%的金黃色葡萄球菌。

同時,MP1102還具有抗產氣莢膜梭菌的抗菌活性,可引起各種疾病,如氣性壞疽和食物中毒。 “機制研究表明,MP1102具有針對產氣莢膜梭菌的雙重殺菌機制,可破壞細胞膜并干擾細胞內DNA。”王建華說,與細菌素,NZ2114和芽孢桿菌肽,金霉菌相比,與其他抗生素如維吉尼亞霉素相比,MP1102對產氣莢膜梭菌具有優越的抗菌活性。

從那時起,該團隊在菌絲體序列中引入了凈正電荷和疏水性氨基酸,并設計了抗菌肽MP1106,使其對金黃色葡萄球菌的活性提高了近40倍。為了改善菌絲體的殺菌靶向,研究小組將金黃色葡萄球菌信息素與myceliomycin聯系起來,構建了金黃色葡萄球菌靶向的抗菌肽。結果表明,靶向抗菌肽對靶細菌具有特異性殺菌作用,對其他益生菌如芽孢桿菌,變形鏈球菌和糞腸球菌均無抗菌活性。

不僅如此,王建華團隊還建立了菌絲體NZ2114,MP1102和MP1106的高效生產系統,以實現該系列的高效分泌,產量為748 mg/L,2390 mg/L和695 mg/L,分別。 2134 mg/L,相同類型抗菌肽表達的最高值。

該團隊的工作引起了國際同行的關注。共有24位歐美學者今年發表了《中國科學報》聯合評論,該團隊參與開發的真菌防御素抗菌肽被列為“傳統抗生素的理想替代品”。

預計發展前景

11月16日,在深圳舉行的第18屆中國國際高新技術成果交易會上,王建華團隊開發的“革蘭氏陽性細菌新抗菌肽制劑”項目獲得優秀產品獎。

抗菌肽工業是一個新興的生物技術產業。長期以來,由于抗菌肽種類繁多,種類多,結合低分子量和低天然含量,難以分離純化,化學合成成本高。建立轉基因高效低成本生產迫在眉睫。辦法。王建華團隊的工作在抗菌肽產品設計和低成本生產等一系列瓶頸技術上取得了突破。

德國抗菌微生物學研究的代表Tanja Schneider認為,該團隊針對革蘭氏陽性球菌開發的真菌防御素抗菌肽的高效生產平臺具有成本低,操作簡便,產量高的優點。具有發展前景。

王建華向記者透露,MP系列的幾個品種已完成試點,具有工業化水平,開展了一些評估試驗,并擁有自主知識產權。

除了一系列關于真菌防御素研究的工作外,王建華團隊還在果凍肽及其衍生肽,Lfcin及其衍生肽的分子結構,重組表達,殺菌特性和殺菌機制等領域進行了不斷的研究。例如,王建華團隊根據海鯛肽3的衍生肽NZ設計了衍生肽N2和N6。與親本肽相比,N2和N6顯著提高了對革蘭氏陰性病原體的抗菌活性,并具有強大的環境穩定性。同時,該團隊還成功獲得了活性重組抗菌肽。

王建華說,抗菌肽具有促進畜禽生長和治療疾病的作用。它們是無毒,無害且無殘留的綠色產品,預計可替代抗生素。 “抗菌肽飼料添加劑的產業化以及豬,雞和魚等飼料的推廣和應用對于減少傳統飼料抗生素的使用和抑制致病菌的抗性非常有意義,”他說。

抗菌肽創始人之一Michael Zasloff在今年出版的專著中對中國科學家的研究給予了高度評價。他說,王建華團隊和其他兩種抗菌肽開發的真菌防御素很可能成為抗菌肽成功進入臨床治療領域的三個“第一批畢業生”。

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