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研究揭示了治療甲型流感的潛在新策略

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-10-06瀏覽次數:1960

來自Scripps Research和Janssen Research& Sons的一組研究人員。 Development LLC發現了一種口服活性小分子,可中和甲型流感病毒,這是最常見的流感病毒株。科學家們在一個大型化學庫中發現了潛在的治療方法,并優化了鉛化合物以生產JNJ-4796。現在他們已經證明了它對小鼠流感的有效性。

“令人興奮的是,這種分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亞型,”Scripps Research結構生物學教授,聯合高級研究員Ian Wilson說。他說,甲型流感病毒不僅可以解釋許多季節性流感病毒,還可以解釋甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。

根據疾病控制和預防中心的數據,流感通常導致一年中美國人口的5%至20%,導致超過200,000人住院治療和36,000人死亡。將甲型流感病毒株分為第1組和第2組,然后分為其他亞型。針對病毒的抗體通常僅識別幾種類似的菌株。然而,十年前,威爾遜是一個研究小組的成員,他描述了一種名為CR6261的“超級抗體”,它是從健康人體中分離出來的,它鑒定了一種存在于流感病毒株中的血細胞凝集素(HA)病毒。

從那時起,研究人員一直在努力使用這些稱為廣泛中和抗體(bnAbs)的超抗體來開發可導致通用流感疫苗和治療的方法。然而,抗體本身是大分子,其只能通過注射而不是通過口服給予,這使得它們在家中治療患者是不切實際的。一種更實用的藥物,Wilson理論,將由一種小分子組成,以與抗體相同的方式鑒定HA莖。

2017年,合作者使用關于其他干細胞bnAb,FI6v3和CR9114如何結合并中和流感病毒的信息,設計了與HA62相同區域的人工肽。在一篇在線發表在“科學”雜志上的新作中,他們采用了不同的方法來模擬抗體的行為。

研究人員轉向了一個包含超過500,000種藥物樣分子的文庫,并在高通量實驗中進行了測試,是否有任何化合物可以替代流感1型HA中的小蛋白HB80.4來模擬bnAb CR6261,這表明該分子附著于同一個地方的病毒。多個分子對于選擇是陽性的并且被優化以產生更好的結合和藥代動力學性質,導致JNJ-4796是最有希望的抑制劑。威爾遜實驗室的結構工作揭示了與bnAb CR6261相比,JNJ4796如何適合HA干燥組合。

該小組繼續表明,當小鼠給予JNJ-4796七天時,正常致死劑量的H1N1流感病毒在一天開始前被感染25天,并且100%的小鼠存活。此外,當JNJ-4796與人支氣管上皮細胞 - 受流感感染影響的氣道細胞 - 一起孵育時,該化合物在感染后96小時顯著降低了組織中存在的病毒水平。

雖然目前版本的JNJ-4796針對甲型流感病毒A的HA干細胞,但該研究揭示了該分子如何與HA干細胞結合的結構信息,以及哪些變化可能使其對其他流感病毒株產生更廣泛的抗性。盡管該手稿表明這可能是治療甲型流感的潛在策略,但該研究尚處于臨床前階段,需要進一步研究以采用這種方法。

除了指出設計用于治療流感的新藥的潛在策略外,這項新工作還打開了使用其他抗體啟發方法設計其他抗病毒藥物的大門。

“該分子通過抗原引導的藥物發現可以起作用的原則得到驗證,”Scripps Research高級研究員兼共同第一作者Rameshwar U. Kadam博士說。 “我們現在可以將此方法應用于一系列其他病毒。”

Kadam補充說,已知中和抗體的HIV和埃博拉病毒對于以相同方式進行研究特別有用。雖然抗體每劑量可能花費數千美元,但小分子更便宜,更穩定,并且可以開發成對患者更方便的口服化合物。需要進一步研究。

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