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癌癥個性化治療:削弱腫瘤靶向治療藥物的耐藥性

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-25瀏覽次數:806

針對“驅動腫瘤生長的突變基因”的藥物完全推翻了幾種嚴重癌癥的治療,但幾乎在所有情況下,腫瘤都能抵抗藥物的治療效果并恢復生長;通常會發生新的突變,刺激發展出更強大的腫瘤治療藥物,可以克服耐藥突變。在12月24日的《新英格蘭醫學雜志》期刊中,馬薩諸塞州綜合醫院(MGH)的醫生報告說,他們正在調查肺癌患者服用各種不同靶向治療后癌癥抵抗的演變。當耐藥性進展到第三代靶向治療時,新突變實際上可以恢復癌癥對第一代靶向治療的反應。

“對于對第一代抑制劑有抗藥性的患者,例如克唑替尼,使用更新,更具選擇性和選擇性的抑制劑非常有效,”麻省總醫院癌癥中心醫學博士,MD。作者Alice Shaw說:“然而,對新一代抑制劑具有抗性的癌癥通常也會對低效第一代抑制劑產生抗藥性。我們意外地發現了可能產生的新一代抑制劑。抗性突變,這種突變使舊的第一代抑制劑重新敏感。“

如文章《新英格蘭醫學雜志》所述,一名患有轉移性非小細胞肺癌的52歲女性,癌癥的原因是涉及ALK基因的染色體重排,首先用克唑替尼治療,然后用ALK抑制劑進行第二次治療,ceritinib,然后用最新一代的ALK抑制劑lolatinib治療。臨床前研究表明,lolatinib對所有已知的耐藥性ALK基因突變均有效,而lorlatinib患者在9個月的時間內腫瘤縮小。但隨后她的肝轉移恢復并生長,導致肝功能衰竭死亡。基于耐藥性肝臟病變的分子分析,患者轉回克唑替尼。在幾周內,她的病情明顯改善,肝功能開始恢復正常。然后她繼續服用克唑替尼并繼續治療約6個月。

在她的病程中,為了理解耐藥性進展的原因,患者接受了大量的組織病理學檢查。在她對克唑替尼的抵抗后,研究人員發現了第一代抗性突變,使她對克唑替尼治療有抵抗力。雖然lolatinib能夠抑制這種突變,但最終出現了第二代抗性突變。盡管這種突變對洛立鉑和下一代ALK抑制劑具有高水平的耐藥性,但它意外地恢復了對克唑替尼的敏感性,實際上允許患者的腫瘤對克唑替尼具有較低的效力和選擇性。抑制劑產生更強的反應。

“這些結果突出了重復靶向復發患者的組織病理學的重要性,”哈佛醫學院醫學副教授Shaw說。 “這些活組織檢查的分子分析可以揭示新的耐藥機制。在某些情況下,這些信息可以幫助我們選擇下一個最有效的治療方法。”

對于ALK陽性肺癌患者,已經開發了多種結構上不同的抑制劑,所有抑制劑都靶向相同的ALK致癌基因。通常,這些藥物可以依次使用,一個接一個。根據Shaw的觀點,這表明ALK抑制劑的確切序列最好由潛在的抗性機制決定。為了阻斷耐藥突變的發展并延長緩解期,這也表明給予不同ALK抑制劑的可能性。她補充說,需要更多的臨床研究來繼續探索不同靶向藥物組合的治療效果。

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