交流合作

您所在位置:首頁 > 交流合作 > 正文

IMS:基因泰克是如何讓赫賽汀起死回生的

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-11-18瀏覽次數:1369

在20世紀80年代,許多科學家在他們的研究中意識到癌癥的病理變化與遺傳變異密切相關。因此,我們的想法是從癌細胞中獲得癌細胞生長基因,然后制造相應的藥物來徹底治愈癌癥。

許多科學家已經開始致力于這項研究。其中,麻省理工學院Daniel K. Ludwig癌癥研究所的Robert Allen Weinberg取得了新的發現。在20世紀80年代早期,溫伯格的實驗室完善了一種直接從癌細胞中分離癌基因的技術。利用Weinberg的技術,研究人員從癌細胞中分離出數十種新的致癌基因。

1982年,孟買Weinberg實驗室的博士后科學家Lakshmi Charon Paddy報告說,另一種致癌基因是從小鼠腫瘤中分離出來的神經母細胞瘤。溫伯格根據患有它的癌癥類型將基因命名為neu。這是未來著名的靶標HER-2,它獲得了著名的單克隆抗體藥物赫賽汀。然而,在20世紀80年代,制藥公司和其他機構都沒有意識到基因的價值,Weinberg和Paddy幾乎忘記了實驗室中這個有價值的研究目標。

不久,Gentek發現了這項研究的價值。對于溫伯格來說,neu代表了解神經母細胞瘤的基本生物學途徑。對于Gentek,Her-2代表了開發新藥的途徑。

被遺忘的目標

首先,neu基因是與其相關的癌細胞的絕對異質性。大多數癌細胞被包裹在脂質和蛋白質的膜中,這些膜作為許多藥物的屏障。到目前為止發現的大多數致癌基因,如Ras和myc基因,都是在細胞中分離出來的,因此無法穿透細胞膜的藥物無法對它們起作用。

相比之下,neu基因的產物是一種新的蛋白質,它沒有深埋在細胞中,而是懸掛在細胞膜上,而大部分殘留在細胞外,任何藥物都可以很容易地與它接觸。

那時,印度科學家帕德只有一種可用于測試的“藥物”。 1981年,當他分離出基因時,他創造了一種抗這種神經蛋白的抗體。

抗體是設計用于與偶爾阻斷和滅活結合蛋白的其他分子結合的分子。但是抗體不能穿過細胞膜,因此需要暴露在細胞外的蛋白質可以結合。

從實驗室研究的角度來看,它可以在不到一個下午進行測試。 Pade可以向神經母細胞瘤中的細胞添加neu抗體,以確定結合的效果。

雖然帕迪和溫伯格有一些誘人的線索,但他們從未做過這樣的實驗。一個接一個的下午過去了。內省和書籍填充的帕迪穿著破舊的外套,在冬季實驗室進出,單獨進行實驗,很少提及他的研究。雖然他的研究結果發表在高水平的科學期刊上,但很少有科學家意識到他可能已經發現了一種潛在的抗癌藥物。即使Weinberg陷入新出現的致癌基因的漩渦中,他也沉迷于癌細胞的基本生物學并忘記了neu實驗。

基因泰克接管了HER-2的命運

但是,有價值的目標并不容易被忽略。此時,基因泰克正處于快速發展時期。通過設計先進的基因重組藥物生產技術,基因泰克已成為業內備受推崇的公司,然而,如果沒有新藥,公司很難有長遠的發展。

因此,Genentech結合自身的優勢,開發了一個需要找到藥物目標的“目標發現”計劃。細胞內蛋白質,可在疾病過程中發揮關鍵作用;然后通過重組DNA打開或關閉其他蛋白質。

在“目標探索”計劃的幌子下,Genentech的德國科學家Axel Ulrich重新發現了Weinberg的基因 Her-2/neu,它是懸掛在細胞膜上的側鏈。基因的外部由癌細胞組成。

雖然基因被發現,但Genentech不知道如何處理它。 1986年夏天,當Genentech仍在考慮如何滅活原癌基因時,Ulrich參加了加州大學洛杉磯分校的研討會。他無休止地談論Her-2令人難以置信的分離以及這一發現與Weinberg之前的研究之間的意外聯系,但觀眾對他的解釋感到困惑:Genentech是一家制藥公司。藥物在哪里?

加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家Dennis Slamon參加了研討會。 Slammon一直在芝加哥研究HTLV-1病毒,該病毒引起人類白血病,這是當時唯一已知會導致人類癌癥的逆轉錄病毒。但HTLV-1是癌癥的罕見原因,而Slammon知道殺死病毒并不能治愈癌癥。他需要一種殺死癌基因的方法。

Slammon聽到了Ulrich所描述的Her-2的故事,并立即將兩者聯系起來。 Ulrich有癌基因,Genentech想要藥物,但兩者之間缺乏聯系。無病毒藥物是無用的。為了獲得這種有價值的抗癌藥物,需要具有Her-2基因活性的癌癥。他有一組可以測試Her-2活性的癌癥。

Slammon喜歡像Sade Daha一樣在波士頓收集。他一直在儲存在加州大學洛杉磯分校接受手術的患者的癌組織樣本,并將其存放在一個巨大的冰箱里。 Slammon提出了一種簡單的合作方式。如果Ulrich給出Slavon Genen Her-2的DNA探針,Slammon可以測試他自己的樣本的Her-2活性,從而檢測致癌基因。與人類癌癥之間的橋梁之間的橋梁。

烏爾里希同意了。 1986年,他將Her-2探針送給了Slammon,以測試樣本中的癌癥。幾個月后,Slammon向Ulrich報告說他發現了一個獨特的模型,但他并沒有完全理解它。癌細胞習慣于依靠某種基因的生長來使染色體中的多個拷貝基因實現擴增,這種現象就像是一種增加藥物劑量的癮君子,稱為致癌基因的擴增。 Slammon在乳腺癌樣本中發現了高度的Her-2擴增,但并非所有乳腺癌。根據乳腺癌染色模式,乳腺癌可明確分為Her-2擴增標本和Her-2非擴增標本,即Her-2陽性和Her-2陰性。

Slammon對這種“切換”模式感到困惑,他派了一名助手來確定Her-2陽性和Her-2陰性腫瘤的生物學行為是否不同。這種探索采取了另一種異常模式:具有Ulrich基因擴增的乳腺腫瘤通常更兇猛,更易轉移,并且更可能死亡。 Her-2擴增標記物預后最差。

Slammon的數據引發了Genentech Ulrich實驗室的連鎖反應。 Her-2與癌癥亞型(侵襲性乳腺癌)之間的關系促成了一項重要的實驗。烏爾里希正在仔細地接近溫伯格和帕迪忘記演出的下午實驗。

Ulrich知道在哪里可以找到關閉Her-2的藥物。到20世紀80年代中期,基因泰克出人意料地將自己變成了一所類似大學的機構。南舊金山有院系,研討會,講座,社團,甚至牛仔褲的研究人員在草坪上玩飛盤。一天下午,Ulrich進入了Genentech Immunology Division,專門研究免疫分子的開發。 Ulrich想知道:是否有免疫研究人員可以設計一種通過結合Her-2來清除其信號的藥物?

與此同時,在加州大學洛杉磯分校,Slammon在Her-2癌癥表達方面進行了另一項重要實驗。他將這些癌細胞植入小鼠體內,并在小鼠體內爆發,形成轉移性人類癌癥的轉移性腫瘤。 1988年,Genentech的免疫學家成功地產生了一種結合并滅活Her-2的鼠抗體。 Ulrich從第一批Slammon抗體中取出幾瓶,Slammon發起了一系列關鍵實驗。他使用這種抗體治療培養皿中過表達Her-2的乳腺癌細胞,結果細胞停止生長并消失并死亡。更令人印象深刻的是,當他將Her-2抗體注射到體內有腫瘤的活腫瘤時,腫瘤就消失了。這是他和烏爾里希所期待的完美結果。抑制Her-2在動物模型中起作用。

現在,Slammon和Ulrich擁有癌癥靶向治療的所有三個基本要素:癌基因,特異性觸發致癌基因的癌癥以及針對它的藥物。他們兩人都希望Genentech利用這一飛躍來生產新的蛋白質藥物,以清除癌癥過度活躍的跡象。

逆境仍然存在成功

在Her-2整天躲在實驗室里的Ulrich離開了實驗室外的公司軌道。他發現Genentech正在失去治療癌癥的興趣。

在20世紀80年代,雖然Ulrich和Slammon試圖針對癌細胞的特定目標,但其他制藥公司正在嘗試開發對癌細胞生長機制知之甚少的新藥。可以想象,這些藥物不加區分地毒害癌細胞和正常細胞;正如預期的那樣,所有藥物都在臨床試驗中被擊敗。

Ulrich和Slammon研究致癌基因和癌基因靶向抗體的努力更加復雜和具體; Genentech擔心投資另一種失敗的藥物會耗盡公司的財務資源。他們吸取了其他公司的教訓。正如一位研究人員所說,他們變得“對癌癥過敏”,該公司撤回了大部分癌癥資金。

這一決定引起了公司內部的許多分歧。少數骨干科學家熱情支持這一癌癥項目,但Genentech高管希望專注于開發更簡單,更有利可圖的藥物。她被敵人襲擊了。烏爾里希在辛勤工作后離開了基因泰克。

在加州大學洛杉磯分校,Slammon陷入了孤獨的戰斗。雖然他不是Genentech的員工,但他是支持Her-2研究的最大奉獻者。 Genentech的醫學主任約翰泰德回憶起今年的研發經驗:“除了他,沒有人關心這個項目。”

Slammon對Genentech有很多關注,但他一心想著,經常來自洛杉磯,蹲在走廊里試圖找到對他的大鼠抗體感興趣的人,但是大多數科學家已經失去了感興趣。

但仍然有一小群基因泰克科學家對他有信心。這些科學家錯過了過去的開創性年代。 Genentech的員工,遺傳學家David Botstain和分子生物學家Yate Levinson,畢業于麻省理工學院,已成為Her-2項目的堅定支持者。 Slammon和Levinson竭盡全力利用各種資源和關系,最終說服公司組建一個小型創業團隊,以推動Her-2項目的進展。

該項目資金很少,只能一點一點地推廣,而且幾乎不為Genentech高管所知。 1989年,Genetech的免疫學家Mike Shepard改進了Her-2抗體的產生和純化。但Slammon知道純化的小鼠抗體遠未被使用。作為“異源”蛋白質,鼠抗體在人體內引起強烈的免疫反應,并且是非常糟糕的人類藥物。

為了避免這種反應,Genentech的抗體必須轉化為更接近人類抗體的蛋白質。這個過程被稱為“抗體的人源化”,是一種微妙的藝術,有點類似于翻譯的小說。重要的不僅是內容,還有抗體的難以描述的性質。它的形式。

Gene Carter的“人性化大師”Paul Carter,一位29歲的英國人,曾指示劍橋大學的第一位科學家將免疫細胞和癌細胞結合成單一抗體Cesar Milstein,他學會了這項技術。在Slammon和Shepard的指導下,卡特開始研究人源化小鼠抗體。 1990年夏天,卡特取得了令人矚目的成績。他制備了一種完全人源化的Her-2抗體,可用于臨床試驗。這種抗體已經是一種潛在的藥物,團隊成員決定給抗體命名。為了反映藥物的性質,它的名字包含三個英文單詞:Her-2,intercept和inhibitor。就是赫賽汀。

蓝海赚钱