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安進15.5億美元收購Dezima, HDL還是LDL

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2020-01-12瀏覽次數:1783

有更多關于CETP抑制劑的故事。他汀類藥物是歷史上最成功的藥物,可以減少所謂的壞膽固醇LDL-C。另一種所謂的好膽固醇HDL-C被認為具有心臟保護作用,因此他汀類藥物重新定位和尋求提高HDL-C是一個重要的投資方向,但這是一個復雜的問題。 HDL-C的心臟保護作用來自臨床觀察,即高HDL-C患者的心臟病發病率低于正常人。然而,HDL-C與許多因素混合在一起,例如生活習慣,尤其與LDL-C負相關,因此這種關聯不可靠。事實上,由相對清潔的人類遺傳變異引起的低HDL-C并未增加患心臟病的風險。因此,HDL的增加能否保護心臟是微弱的,至少不能以任何方式增加HDL-C。事實上,由于安全問題,已經取消了幾升HDL-C藥物,如默克公司的Tredaptive。最早的HDL假說是降低HDL(而不是HDL-C)可能會減緩血管壁中膽固醇的轉移。據說,提高HDL可以保護心臟,更不用說提高HDL-C可以保護心臟。 HDL-C僅是非特異性標記物。

CETP的作用更不可靠。 CETP變異體的人群在HDL-C中確實很高,但心臟病的發病率并不低。早期小鼠實驗發現CETP的過表達增加了動脈硬化,但隨后的類似實驗沒有重復這一結果。另一項重要實驗是抑制兔CETP減少動脈硬化,但實驗對照組膽固醇含量很低。這兩項動物實驗是CETP藥物開發的主要依據,但現在似乎并不可靠。在過去10年中,6項大型臨床觀察實驗發現CETP水平與心血管事件呈負相關,即CETP水平越低,風險越大。令人驚訝的是,在所有已發表的CETP臨床試驗中均未提及這些陰性實驗結果。是因為制造商欺騙自己或故意誤導競爭對手或認為觀察性研究不可靠?

輝瑞公司的torcetrapib是第一個進入III期臨床的CETP抑制劑,由于死亡率高于對照組,因此提前終止。當時得到的教訓是,torcetrapib具有升高血壓的副作用,但這種效果僅在II期臨床中已知,其水柱為~3 mm。輝瑞認為它不會造成重大傷害。事實上,它可能不是主要因素,因為中風死亡沒有增加,并且死亡患者的平均血壓不高于對照組。如果血壓不是主要原因,那么下一個懷疑的目標是CETP本身,但羅氏,商人和Lilai顯然不同意。羅氏的dalcitrapib已被終止,但安非他濱和evacitrapib的大規模III期臨床試驗已經安排,結果將于明年公布。

那么Anjin以如此高的價格買到的是HDL-C非常奇怪的效果?我不這么認為。如前所述,TA-8995可以將LDL-C降低48%,這是它的價值。去年的IMPROVE-IT顯示,非他汀類藥物在降低LDL-C方面也具有心血管益處,因此預計CETP抑制劑具有相同的效果。事實上,Merchant和Lilai對其CETP的心血管益處的預期也是基于LDL-C的減少來計算的。只要HDL-C作為一個無害的旁觀者,就會被考慮在內。但后果并不固定。現在有一種理論認為膽固醇積累并不像積累的崩解那么重要。啊,額頭上帝,是否讓人活著?

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