產品展示

您所在位置:首頁 > 產品展示 > 正文

藥物使腫瘤更容易發生化療

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-12-21瀏覽次數:1154

許多化療藥物通過嚴重損害DNA來殺死癌細胞。然而,一些腫瘤可以通過依賴DNA修復途徑來抵抗這種損傷,這種途徑不僅可以使它們存活,還可以引入有助于細胞對未來治療產生抗性的突變。

麻省理工學院和杜克大學的研究人員現在發現了一種阻止這種修復途徑的潛在藥物化合物。麻省理工學院美國癌癥研究所生物研究教授,霍華德休斯醫學研究所的格雷厄姆說:“這種化合物增加了用順鉑殺死細胞并防止誘變,這是我們對阻止這種途徑的期望。”沃克說。本研究的資深作者。

當他們用這種化合物和順鉑(一種破壞DNA的藥物)治療小鼠時,腫瘤比僅用順鉑治療的腫瘤縮小得多。用這種組合處理的腫瘤預計不會產生可能使它們具有抗性的新突變。

順鉑是至少12種癌癥的治療選擇,通常可以成功地破壞腫瘤,但它們通常在治療后重新生長。研究人員表示,針對誘導這種復發的誘變DNA修復途徑的藥物不僅有助于提高順鉑的長期有效性,還有助于提高其他可以破壞DNA的化療藥物的長期有效性。

麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所生物學副教授Michael Hemann說:“我們正在努力使治療更好,我們也希望腫瘤對重復劑量的治療更敏感。”并且是該研究的資深作者。

杜克大學生物化學教授Pei Zhou和杜克大學化學教授Jiyong Hong也是該論文的高級作者,發表在6月6日出版的Cell上。該論文的主要作者是前杜克大學研究生Jessica Wojtaszek,麻省理工學院博士后研究員Nimrat Chatterjee和杜克大學研究助理Javaria Najeeb。

克服阻力

健康細胞有幾種修復途徑,可以準確地去除細胞DNA損傷。隨著細胞變得癌變,它們有時會失去這些精確的DNA修復系統之一,因此它們嚴重依賴于稱為反式損傷合成(TLS)的替代應對策略。

Walker多年來一直在各種生物體內研究這一過程,具體取決于專門的TLS DNA聚合酶。與用于復制DNA的正常DNA聚合酶不同,這些TLS DNA聚合酶基本上可以復制受損的DNA,但它們執行的復制不是非常準確。這使得癌細胞在用DNA損傷劑(例如順鉑)治療后能夠存活,并且它允許它們獲得許多額外的突變,這些突變可以使它們對進一步治療具有抗性。

“因為這些TLS DNA聚合酶確實容易出錯,所以它們幾乎是由順鉑等藥物誘導的所有突變造成的,”Hemann說。 “我們對這些一線化療非常成熟,如果它們不能治愈你,它們會讓你更糟。”

Translesion合成所需的關鍵TLS DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是募集由Rev3和Rev7蛋白復合物組成的第二種TLS DNA聚合酶。沃克和赫爾曼一直在尋找破壞這種互動的方法,希望破壞修復過程。

在2010年發表的一對研究中,研究人員表明,如果他們使用RNA干擾來降低Rev1的表達,順鉑治療在小鼠的淋巴瘤和肺癌中變得更有效。當一些腫瘤生長回來時,新腫瘤對順鉑無抵抗力,可以通過新一輪治療再次殺死。

在證明對跨膜合成的干擾可能是有益的之后,研究人員開始尋找可以產生相同效果的小分子藥物。在周的領導下,研究人員篩選了大約10,000種潛在的藥物化合物,發現了一種與Rev1緊密結合的化合物,阻止了它與Rev3/Rev7復合物的相互作用。

Rev1與第二種TLS DNA聚合酶的Rev7組分的相互作用被認為是“不可限制的”,因為它發生在Rev1的非常淺的口袋中,幾乎沒有特征可以鎖定藥物。然而,令研究人員驚訝的是,他們發現了一種分子,它實際上與兩個Rev1分子結合,每個末端各一個,并將它們組合在一起形成一個稱為二聚體的復合物。 Rev1的二聚體形式不與Rev3/Rev7 TLS DNA聚合酶結合,因此不會發生交叉損傷合成。

Chatterjee在幾種類型的人類癌癥細胞中測試了化合物和順鉑,并發現該組合本身比順鉑殺死更多的細胞。此外,大大減少了存活細胞產生新突變的能力。

“因為這種新型跨膜合成抑制劑靶向癌細胞的誘變能力以抵抗治療,它可以解決癌癥復發的問題,并且癌癥繼續從新突變發展而來,這些突變共同構成了癌癥治療的主要挑戰,”Chatterjee說。

強大的組合

然后Chatterjee測試了人類黑色素瘤腫瘤小鼠的藥物組合,發現腫瘤縮小的程度遠遠超過單用順鉑治療的腫瘤。他們現在希望他們的研究結果將導致進一步研究化合物,這些化合物可能在整個損傷過程中起到合成合成抑制劑的作用,從而增強對現有化學治療藥物的殺滅作用。

周在杜克大學的實驗室正致力于開發可以為人類患者進行測試的化合物變體。與此同時,Walker和Herman正在進一步研究藥物化合物的作用,他們認為這將有助于確定使用該藥物的最佳方式。

“這是未來的主要目標,以確定哪種治療組合特別有效,”赫爾曼說。 “我們希望我們對它們如何起作用以及何時起作用的理解與這些化合物的臨床開發一致,因此當它們被使用時,我們將知道應該給予哪些患者。”

蓝海赚钱