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eLife:上海交大研究團隊提出蛋白大分子構型變化的新機制

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2020-01-20瀏覽次數:1421

摘要:近日,上海交通大學生物醫學工程學院研究員DM Czajkowsky在單分子納米生物學領域取得了重大進展。研究結果最近發表在eLife上。原子力顯微鏡(AFM)單分子機械實驗和模擬計算的結合研究蛋白質大分子(PFO)在細胞膜上的成孔過程,并提出了由分子內力引起的蛋白質構象變化的新機制。這個新原理研究了類似蛋白質的大分子。具有普遍的指導意義,有助于發現新的藥物靶點。

蛋白質大分子的生物學功能與氨基酸鏈折疊形成的復雜三維結構密切相關。然而,在執行其功能時,必須通過配置改變大量蛋白質分子。這種單分子水平的變化是復雜而快速的,因此對其內部物理機制的研究一直是該領域的一大挑戰。近年來,研究人員通過分子拉伸形成的外力誘導了這種變化過程,這在相關研究中取得了重大進展。然而,由于蛋白質大分子的復雜多樣性,分子拉伸方法不適用于從初始延伸狀態到更緊湊的蛋白質大分子(例如PFO)的構象變化的轉化。

上海交通大學單分子納米生物學研究團隊的長期優勢顯示了解決這一挑戰的新途徑。研究人員首先開發了一種基于AFM的單分子壓縮力譜技術,通過精確控制掃描探針,對單個分子施加受控的壓縮力,以誘導蛋白質分子構象的變化。通過這種方法,可以定量分析結構變化過程中的自由能景觀等關鍵參數,揭示其固有的物理原理。研究小組對具有重要生物醫學意義的全環水解酶O(pfo)的成孔過程進行了系統和定量的研究。pfo是細菌產生的一種常見蛋白質,能在細胞膜上形成小孔,導致細胞膜電位崩潰,胞質分子丟失,導致細胞死亡,最終導致大面積組織壞死。當pfo在細胞膜上形成納米孔時,其最關鍵的特征是從伸長的孔前狀態轉變為收縮的孔形成狀態,變化量為40埃。研究發現,在成孔狀態前,如果在PFO頂部施加外力,則可以誘導PFO進入成孔狀態,且該過程滿足單勢壘的兩態模型。通過分子動力學模擬和已知的相關結果,研究進一步發現,與pfo蛋白中的細胞膜相互作用的疏水區可以產生足夠的內力,以施加與外力相同的作用,并引起結構的改變。F PFO。

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