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Nature:腫瘤關鍵蛋白結構被成功解析

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-10-17瀏覽次數:1194

在國際期刊“自然”雜志上發表的一項研究中,阿貢國家實驗室的研究人員使用高特異性X射線晶體學分析缺氧誘導因子(HIFs)的缺氧蛋白質結構。誘導因子是腫瘤對缺氧反應的重要調節因子,本研究可為尋找新藥物以切斷癌細胞的氧氣和營養供應以最終治療癌癥提供新思路。

研究員Fraydoon Rastinejad博士指出,在這項研究中,我們首次揭示了攜帶ARNT亞蛋白的HIF1-α和HIF2-α復合物的結構,這是維持HIF功能所需的結構;結構的可視化可以幫助研究人員理解藥物結合的能力,并且還有助于開發新藥物以抑制HIF的腫瘤促進作用。

HIF蛋白可以調節對一系列腫瘤發展很重要的基因的表達。調節這些基因的活性被認為是癌癥治療中有前途的方法。許多制藥公司目前正在嘗試尋找能夠抑制HIF途徑的藥物。已經發現可以組合稱為PHD的候選藥物,并且PHD可以調節HIF蛋白的活性。在目前治療貧血,慢性腎病,中風和癌癥的一系列臨床試驗中,有許多PHD抑制劑。根據Rastinejad的說法,這項研究為我們提供了一些幫助,我們可以找到結合HIF的藥物,而不是結合PHD的藥物。目前,我們已經在HIF復合物的結構中鑒定出五種不同的溝狀結構,所有這些都可以用于開發靶向的小分子抑制劑,并且這些藥物可以通過降低其穩定性來抑制HIF的功能。

抑制HIF的藥物可用于治療實體瘤,因為實體腫瘤可以生長超過血液供應,這可能導致癌細胞變得缺氧,從而刺激HIF打開調節癌細胞存活途徑的基因。包括血管生成,紅細胞生成,厭氧代謝基因表達增加和癌轉移;所有這些過程的協同作用可以幫助促進腫瘤生長及其對藥物的耐受性,最終降低患者的存活率。

接下來,研究人員將分析一系列具有HIF蛋白突變的患者樣本。研究人員希望確定HIF蛋白突變的位點,并揭示細胞促進HIF功能障礙的分子機制,而特殊突變通常會為HIF帶來結構功能活動,幫助他們打開或關閉基因。隨著研究人員了解HIF的結構,功能和調節機制,研究人員可能會開發除新型癌癥治療之外的一系列疾病的治療方法,如心臟病,脂肪肝,糖尿病和炎癥性疾病。

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