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化學合成可以產生更有效的抗生素

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-10-03瀏覽次數:1554

麻省理工學院的研究人員使用了一種新型的化學反應來證明他們可以改變抗生素,使他們對抗藥性感染更具抵抗力。通過化學連接抗生素萬古霉素與抗菌肽,研究人員可以顯著提高藥物對兩種抗藥性細菌的有效性。研究人員表示,修改很簡單,可用于創建抗生素和多肽的其他組合。

馬薩諸塞州麻省理工學院副教授Brad Pentruth說:“通常,需要采取許多措施才能使萬古霉素以某種形式存在,以便將其與其他物質結合,但我們不需要對藥物做任何事情。 “該研究的化學和資深作者。”我們只是將它們混合在一起,我們得到了綜合反應,“Pentelute說。這種策略也可用于修改其他類型的藥物,包括抗癌藥物。將這些藥物附加到抗體或另一種靶向蛋白可以讓藥物更容易進入預定的目的地.Pentelute的實驗室與麻省理工學院Camer Dreyfus化學教授Stephen Buchwald,耶魯大學化學教授Scott Miller以及當地生物技術公司Visterra的研究人員合作該論文的主要作者是Daniel Cohen,Mas的博士后研究員,發表在11月5日的“自然化學”雜志上。薩薩特理工學院,麻省理工學院博士后研究員Chi Zhang和麻省理工學院研究生Colin Fadzen。

一個簡單的反應

幾年前,科恩偶然發現一種名為硒代半胱氨酸的氨基酸會自發地與復雜的天然化合物發生反應,而不需要金屬催化劑。科恩發現,當他將缺電子的硒代半胱氨酸與抗生素萬古霉素混合時,硒代半胱氨酸將自身附著在特定部位 - 萬古霉素分子中富含電子的碳原子上。環。這導致研究人員嘗試使用硒代半胱氨酸作為連接肽和小分子藥物的“手柄”。它們將硒代半胱氨酸摻入天然存在的抗菌肽中 - 大多數生物體產生的小蛋白質作為其免疫防御的一部分。硒代半胱氨酸是一種天然存在的氨基酸,含有硒原子,不像其他20種氨基酸那樣常見,但在人類和其他生物中發現的一些酶中都有發現。

研究人員發現,這些肽不僅與萬古霉素有關,而且化學鍵始終處于相同的位置,因此獲得的所有分子都是相同的。使用現有的附著復雜分子的方法難以生產這樣的純產品。研究人員表示,這種與先前存在的方法的反應可能需要10到15個步驟來化學修飾萬古霉素,使其能夠與肽反應。

“這就是這種方法之美,”張說。 “如果用我們開發的硒代半胱氨酸處理蛋白質,這些復雜分子基本上具有可用于結合我們蛋白質的區域。它大大簡化了這一過程。“研究人員測試了萬古霉素和各種抗菌肽(AMPs)的組合。他們發現這些分子中的一種,萬古霉素和AMP dermaseptin的組合,比單獨的萬古霉素(一種叫糞腸球菌(Enterococcus faecalis)的細菌菌株)強五倍。與稱為RP-1的AMP連接的萬古霉素能夠殺死鮑曼不動桿菌,即使單獨使用萬古霉素對該菌株沒有影響。兩種菌株都具有高水平的抗性并且經常引起醫院感染。

改良藥物

研究人員表示,該方法可用于將肽與任何復雜的有機分子連接,并使用正確的富電子環。他們用約30種其他分子(包括5-羥色胺和白藜蘆醇)測試了他們的方法,發現它們很容易與含有硒代半胱氨酸的肽結合。研究人員尚未探索這些修飾如何影響藥物的活性。

除了修改抗生素外,正如他們在本研究中所做的那樣,研究人員相信他們可以利用這項技術制造出有針對性的抗癌藥物。科學家可以使用這種方法將抗體或其他蛋白質附著在抗癌藥物上,以幫助藥物到達目的地,而不會對健康組織造成副作用。研究人員表示,在小肽中添加硒代半胱氨酸是一個相當簡單的過程,但他們現在正在努力調整該方法,以便它可以用于更大的蛋白質。他們還測試了使用這種更常見的氨基酸半胱氨酸作為手柄代替硒代半胱氨酸用于這種類型的綴合反應的可能性。該研究由美國國立衛生研究院,Damon Runyon癌癥研究基金會獎和Sontag杰出科學家獎資助。

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