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研究人員將CRISPR基因編輯技術與藥物發現相結合

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-09-28瀏覽次數:2000

據美國癌癥協會稱,預計2019年將有11,000人死于急性髓性白血病(AML)。癌癥始于骨髓。在那里,突變的基因不會阻止血細胞一次又一次地復制,從而增加腫瘤。

化療有助于三分之二的患者達到緩解。最近,藥物開發者設計了一種新的攻擊方法,該方法針對患者的缺陷基因,恢復被劫持的細胞,并停止生長。但是這種藥物開發可能會導致試驗中出現更多錯誤,并且可能需要數年才能從實驗室轉移到患者身上。

現在,在哈佛大學化學與化學生物學自然化學生物學助理教授發表的一篇論文中,Brian Liau揭示了為什么某些反洗錢藥物僅在某些時間起作用。利用他的新技術,Liau和團隊揭示了關于藥物 - 身體關系的更多私密細節,并在此過程中駁斥了之前關于AML藥物如何起作用的假設。

毒品 - 身體關系

為了測試新藥,開發人員操縱其產品的小分子并轉移它們以了解這些變化如何影響藥物的功效。

為了研究AML藥物的工作原理,Liau團隊遵循相同的流程。但是作為一個好的調解員,他們也在追逐故事的另一面:如果我們操縱蛋白質目標,他們想知道會發生什么?

“作為化學家,我們幾乎可以做任何事情,”Liau說。 “現在,我們有一種前所未有的能力,可以直接在細胞中系統地改變蛋白質結構。”

對于他們的第一次調解,Liau團隊專注于AML的特定亞型,其突變的基因導致所謂的血細胞表觀遺傳狀態的轉變。表觀遺傳變化,其中化學標簽落在基因上并打開或關閉它們,是由環境誘因引起的 - 你吃什么,運動和睡眠多少,以及你住在哪里都會影響你的表觀基因組。

在AML中,突變基因足以引發表觀遺傳變化并重新編程細胞以不受控制地生長。由于酶通常會調節基因與宿主細胞之間的對話,因此新藥靶向這些蛋白質,希望能夠逆轉它們的失敗。對于AML,酶靶標稱為LSD1(賴氨酸特異性組蛋白脫甲基酶1)。

到目前為止,LDS1靶向藥物有時只起作用。所以Liau和他的團隊決定揭開是什么讓這種蛋白質變得如此滑溜。

發展弱點

像自行車一樣,蛋白質具有必需和非必需部分(或域)。沒有把手,機器正在移動;沒有輪子,它會停下來。因此,Liau團隊尋找LSD1的“輪子”,一旦被移除,將阻止蛋白質和疾病。

為此,該團隊使用了一項名為CRISPR掃描的技術。基因編輯工具CRISPR可以精確地切割遺傳密碼(DNA)。因此,Liau團隊使用該工具在許多AML相關基因中進行系統但隨機的切片。

然后,當細胞進入修復切口時,基因組中會形成微小的疤痕。這些疤痕產生多種突變基因,突變基因產生突變蛋白。一個突變體失去了手柄,另一個踏板,最后,一個失去了它的輪子。即使前兩種蛋白質失去一些部分,它們的癌細胞仍然存在。但最后一個是固定的;增長已經結束。

通過他們的系統方法,Liau團隊可以分類藥物開發人員可以使用哪些LSD1弱點。精心設計的藥物可以像齒輪輻條中的鵝卵石一樣:一種阻擋機器的小而有效的方法。

BUMPS和HOLES

一些突變可以加強而不是減弱:蛋白質可能會獲得一組不受藥物影響的新輪子。

為了確定哪些突變可能阻礙藥物療效,Liau團隊研究了藥物如何與每種突變體相互作用(一種稱為CRISPR抑制掃描的技術)。一些突變體再次死亡,而其他突變體繼續惡化。開發人員可以使用這些信息來調整他們的藥物并破壞對蛋白質的新防御。

“也許我會在藥物上添加一些東西,比如增加藥物或增加腫塊,”Liau說。 “也許我可以在蛋白質上添加一些東西,比如一個洞。如果碰撞相互補充,我們可以使用這種方法來區分這些信息。“

使用CRISPR抑制掃描,他的團隊探索了顛簸和空隙如何影響AML突變體LSD1與目前正在開發用于治療癌癥的藥物之間的關系。他們驚訝地發現了他。

靶向LSD1的藥物會關閉蛋白質的酶功能。然而,這種功能并不像以前假設的那樣對癌癥的發展至關重要。 Liau團隊發現這些藥物最終切斷了LSD1與轉錄因子(GFI1B)之間的通訊。

雖然藥物起作用是因為它們(有時)會破壞這兩種作用,但Liau組的新技術表明LSD1-GFI1B關系對于AML存活是最關鍵的。他們的發現也可以解釋為什么某些AML亞型嚴重依賴于LSD1。有了這些新信息,藥物開發人員可以專注于他們的工作,加快藥物開發,并提供更有針對性的治療。

接下來,Liau和他的團隊計劃研究LSD1中更多的腫塊和洞,這是蛋白質和其他癌癥相關蛋白質中最黑暗的角落。根據Liau的說法,“沒有理解或理解為什么某些癌癥對LSD1抑制劑敏感。”現在,他的技術可以揭示新的和更有效的敏感性,從而導致更有效和有效的癌癥治療。

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