長生信息報

您所在位置:首頁 > 長生信息報 > 正文

Nature:心衰的罪魁禍首被發現 是PDE

文章作者:www.utbltn.icu發布時間:2019-09-20瀏覽次數:1085

最近,約翰斯霍普金斯大學和其他機構的研究人員利用實驗室動物和人類心臟細胞找到了人們一直在尋找引發心力衰竭的“罪魁禍首”。

心力衰竭影響了美國近6億人和全球2300萬人。其特征是心臟功能逐漸下降,心肌硬化和心臟泵血能力逐漸喪失。

該研究發表在3月18日的《自然》(自然)雜志上。研究表明,一種名為“PDE-9”的酶會干擾身體釋放心臟壓力所需的自然“制動”系統。實驗結果表明,這種酶可以通過吞噬信號分子cGMP而對“制動”系統造成損害。通常,cGMP刺激心臟保護蛋白(PKG)的產生,其保護心肌免受由諸如高血壓的疾病引起的應激損傷。

研究人員表示,PDE-9存在于腸道,腎臟和大腦中,是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的“最大嫌疑人”。但最新的研究表明,這種酶也存在于心臟細胞中。特別是在心力衰竭患者中,這種酶的量更高。這表明PDE-9是一種多重“罪犯”,除了引起神經退行性疾病外,還是心肌死亡的關鍵“煽動者”。

為了闡明PDE-9的作用,科學家們利用了“心肌健康受兩種不同機制(或信號通路)保護的事實”。在用兩種不同的化學物質(一氧化氮和利尿鈉肽)活化后,在每個途徑中產生cGMP,其反過來刺激非常重要的心臟保護因子PKG。研究人員表示,大多數心力衰竭病例是由兩種途徑的失敗引起的。

約翰斯霍普金斯大學醫學院和心血管與血管醫學研究所的教授大衛卡斯說:“這兩條通路的存在重疊,但這是一種天然的保護機制。如果發生故障,可以通路,另一種途徑可以補償和維持心肌功能。“

近十年前,由Cass領導的一個研究小組已經確定了PDE-5,這是觸發其中一個信號路徑故障的罪魁禍首。從那以后,科學家一直在尋找造成另一條道路失敗的第二個“罪犯”。約翰斯霍普金斯大學的研究人員說:“PDE-9可能是我們長期以來一直在尋找的第二個罪犯。”

約翰霍普金斯大學心臟病學院的研究員Dong Dong博士說:“像一個有多重角色的劇本,心肌功能由幾種蛋白質,酶組成。這是與激素復雜但完全同步的結果。我們的研究結果表明,與劇本末尾的兩個小劇集一樣,PDE-5和PDE-9是獨立的流氓控制者,每個都會導致心肌損傷,但方式不同。“

Kas先前的研究表明,與新發現的“幫兇”PDE-9一樣,PDE-5使用cGMP和PKG進行破壞。新發現揭示了一個重要的差異:PDE-9使用第二種信號通路來刺激cGMP。

換句話說,Kass說,過多的PDE-9可以加速cGMP的分解,從而干擾兩種心臟保護系統中的第二種。這反過來又降低了PKG的水平,導致心臟細胞容易失效,導致心肌容易變得疤痕或受損。

研究人員表示,阻斷PDE-9活動的心力衰竭治療可能很快就會出現。目前,抑制PDE-9的藥物已用于阿爾茨海默病患者。在目前的研究中,PDE-9抑制劑不僅可以阻止心力衰竭小鼠的心肌擴大和瘢痕形成,而且幾乎可以逆轉這種疾病的影響。

Kass說:“我們相信PDE-9的發現將有助于我們創造精確療法。在這里,我們專注于第二種途徑的精確療法,或開發聯合療法以防止兩種途徑的失敗。”

對于頑固性心力衰竭患者,這些發現可能更有意義。頑固性心力衰竭患者占心力衰竭患者總數的近50%,是一種不易治療的心力衰竭。這類患者的心臟似乎運作正常,但事實上已經受傷和硬化。研究人員表示,患有這些疾病的患者心臟細胞中PDE-9的水平比正常心臟高6倍,這表明患有這些疾病的患者的心臟保護PKG較少。

在一組實驗中,研究人員使用化學方法刺激人類心臟細胞和新生小鼠的細胞,以模擬心力衰竭的影響。結果,細胞膨脹超過正常大小,但當面對PDE-9時,細胞恢復到接近正常水平。

在另一項測試中,研究人員生成轉基因小鼠,阻止他們制造PDE-9并將其心臟細胞和器官功能與完整PDE-9基因的小鼠進行比較。結果,缺乏PDE-9的小鼠具有更高水平的cGMP。

接下來,兩組小鼠接受了主動脈縮小手術,旨在為心臟提供額外的工作量來誘導心力衰竭。結果,缺乏PDE-9的小鼠表現更好。與正常小鼠心臟相比,缺乏PDE-9的小鼠心臟具有更少的疤痕,更厚的肌肉和更大的擴張。

在第三個實驗中,研究人員將手術引起的心力衰竭小鼠分為三組。一組接受PDE-9抑制藥物,另一組接受PDE-5抑制劑西地那非,第三組接受安慰劑。四周后,安慰劑治療的小鼠完全發展成心力衰竭,而用PDE-5和PDE-9抑制劑治療的小鼠顯示出心肌功能和量表的顯著改善,并且心臟泵血能力恢復到接近正常水平。水平。

為了比較PDE-5和PDE-9抑制劑對心臟功能的影響,研究人員隨后使用一種化學物質喂養了一半的小鼠,這種化學物質可以關閉PDE-5調節的心臟保護信號通路。結果,小鼠沒有任何效果。

當喂食PDE-9抑制劑時,小鼠心臟顯示出顯著的改善。研究人員表示,這表明心肌衰竭是由兩個獨立的信號缺陷引發的,每個信號缺陷都由不同的酶調節,從而受益于不同的治療方法。

卡斯說:“事實上,這表明保護一條通路的功能可以防止疾病發生,即使另一條通路存在問題。”

蓝海赚钱